作者：张潇潇
11月23日，我们有幸邀医院的田攀文主任来为我们讲解“群因荟萃，与爱同行”系列直播的第三期课程——ALK/ROS1肺癌慢病化引领者。田攀文主任对于ALK、ROS1突变的治疗展开了深入浅出的详细讲解，让我们一起来回顾一下直播中的精彩内容吧！
（点击下方，直达课程现场）
专家介绍
田攀文教授
医学博士、主任医师
博士生导师
医院呼吸与
危重症医学科/肺癌中心
医疗组长
四川省学术与技术带头人后备人选
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员
获国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
直播回顾
最近二十年，非小细胞肺癌已经基本进入精准治疗时代，出现了越来越多的不同驱动基因的靶向药物，给了更多患者生存的选择。其中，有大家熟悉的发生率较高的EGFR、KRAS，也有我们今天的主角ALK和ROS1。尽管这两个靶点的突变发生率并不高，但患者靶向治疗后长期生存效果很好，ALK更是被誉为“钻石突变”。
之所以将ALK和ROS1放到一起讨论，是因为这两个突变基因有一定的相似之处，比如都是基因的融合或重排，引起染色体的变化，产生融合型的蛋白，最终导致细胞功能异常。同时，ALK和ROS1阳性患者的临床特征也非常一致，在年轻、女性、非吸烟者、腺癌的非小细胞肺癌患者中最为常见。
说到靶向药，首先不得不提到的就是基因检测，基因检测是患者接受靶向治疗的前提与指导。
一、ALK、ROS1检测的异同
基因检测是制定治疗方案的关键一步，目前有多种基因组合检测选择，尽可能的一次检查多个靶点，寻求更多用药机会。
其中ALK和ROS1基因检测方法略有不同。ALK的检测方法非常多，比如IHC（免疫组化法）,RT-PCR（逆转录PCR），NGS（二代基因测序），FISH（荧光原位杂交）等。其中IHC便宜快速，通常作为ALK初筛检测使用，而ROS1检测既往的金标准是FISH。不过IHC和FISH都只是对单基因进行检测，临床上更推荐使用NGS，能实现几百甚至上千个基因同时检测，更有效率。
二、ALK、ROS1的一线治疗选择
01
ALK靶向治疗
钻石突变最大的优势就是有多种作用良好的靶向药可供选择，目前已经发展到第三代。
其中国内已上市的有一代药克唑替尼，二代药塞瑞替尼、阿来替尼、恩莎替尼，而三代药尚未获批。
通过无进展生存期（PFS）来对比ALK靶向药的治疗效果，其中二代药的阿来替尼一线治疗的PFS接近三年，是目前最长的一个，而其他的TKI也保持了比较高的水平。
一线使用阿来替尼，可以让62.5%的晚期肺癌患者获得五年以上的生存率，也就是让大部分的患者实现了长期生存。
脑转移在ALK阳性肺癌患者中发生率高。脑转移可能引起的症状有头痛、恶心、呕吐等，严重影响患者生活质量和生存期。阿来替尼等二代TKI针对脑转移的效果显著，无论患者确诊时是否已经出现脑转移，阿来替尼都能获得收益。
基于药物疗效、安全性等数据的汇总，国内外指南都将阿来替尼作为ALK突变患者一线用药的优选方案。
02
ROS1靶向治疗
ROS1药物相对ALK较少，不过在美国也已经有4个靶向药物获批适应证，其中一个是三代TKI劳拉替尼。国内目前仅有一代TKI克唑替尼获批适应证，克唑替尼能带来超过一年半的无进展生存期，效果显著。
脑转移对ROS1同样是最大天敌，其中新一代ROS1抑制剂Entrectinib（恩曲替尼，已在美国上市）对脑转移的缓解率超过70%，可以有效控制脑转移。
此外，更多ROS1靶向药如Repotrectinib、Taletrectinib也正在开展临床研究，ROS1靶点的治疗前景可以说是相当好。
三、ALK、ROS1患者进展后方案
虽然一线TKI治疗效果非常好，但耐药终究是靶向治疗难以避免的问题，也是患者们非常关心的。当出现进展之后，我们又该怎么处理？
首先，要明确耐药机制，才能有针对性地克服耐药。
原则性上应该做二次组织活检，重新进行基因检测；如果组织活检有困难，可以退而求其次选择血液检测或者是体液检测。
接受ALK靶向治疗耐药后，不同的继发突变情况对药物的敏感度不同，会得到不同的后续治疗方案。
根据CSCO指南推荐，局部进展的患者可以继续使用原药加局部治疗；而广泛性的进展，则需要换药或化疗进行治疗。
针对ROS1阳性肺癌TKI治疗后出现耐药的患者，已经有多种新药开展的临床试验，比如布加替尼在一线克唑替尼耐药后ROS1阳性的肺癌人群中取得了26%的缓解率，疗效值得期待。
四、靶向治疗常规副反应处理
各个ALK靶向药的不良反应并不相同，其中比较常见的消化道和肝脏的不良反应。
克唑替尼和塞瑞替尼出现较多的是恶心、腹泻、呕吐、周围水肿、转氨酶升高；阿来替尼可能引起贫血和胆红素升高。布加替尼会引起高血压、血肌酐升高。恩沙替尼会导致皮疹、瘙痒、发热等。劳拉替尼常见的不良反应是血脂升高、周围神经及中枢神经系统*性。
ROS1的靶向药不良反应与ALK相近，也有腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高等。
针对不同的不良反应进行处理，首先对不良反应进行分级。一级比较轻微，二级症状较为明显，三级已经对身体造成很大影响，四级则是危及生命的危重症。
01
恶心呕吐
让患者处于舒适的环境中，可以放柔和的音乐或从事感兴趣活动，转移患者注意力
清淡饮食，少食多餐，在1天中最不容易引起恶心的时间多进食（多在清晨），尽量避免气味重、油多、过甜、温度不适宜的食物
进行心理疏导，因为压力和焦虑情绪也会引发呕吐，多