正文
付小兵.脑损伤后认知妨碍及神经成长因子的脑庇护影响[J].中外神经创伤外科电子杂志,,1(3).
脑损伤后认知妨碍是罕见的神经机能伤害后遗症，严峻地影响病人的做事和生涯，对家庭和社会带来严峻的影响和伤害。神经成长因子(nervegrowthfactor，NGF)是在临床上罕用的神经庇护剂，对认知机能伤害有显然的庇护影响，本文就干系探索掘起施行评论。
一、脑损伤与认知妨碍
脑的损伤首要包罗创伤性脑损伤(traumaticbraininjury，TBI)和卒中。TBI是由于颅脑的板滞性创伤而至，既大概直接致使伤者牺牲，也可引发伤者行动机能弊病、进修及回忆力消退、认知妨碍等神经伤害后遗症。脑卒中包罗缺血性和出血性两大类，个中缺血性卒中约占80%，出血性(脑内自觉性出血和蛛网膜下腔出血)约占20%。不管是缺血性或出血性卒中，都将孕育部分脑机关产生一系列繁杂的病理生理转变，引发神经机关的损伤及继发性病理伤害的级联反映。脑卒中而至的恒久晕迷、偏瘫、认知妨碍等已成为致残的第一位疾病。
1.TBI与认知妨碍：有探索阐明TBI与多种神经退行性疾病有紧密干系性，包罗末年性呆板(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)、脊髓侧索强硬等，个中创伤与AD之间的干系最为紧密。探索觉察，除了中、重度TBI可引发认知妨碍外，微弱TBI也可伴跟着年纪增进而终究影响认知机能。同时再有探索觉察，在消除年纪和教学水准方面的不同后，十年以前有太微弱TBI的人群，其在回忆方面的才力显然低于康健对比组，有TBI病史的患者两侧的海马区机关也显然小于康健对比组。TBI致使的认知机能妨碍与脑细胞伤害、神经递质反常、炎症反映、解放基氧化损伤等紧密干系。当TBI伤及脑实践可直接影响患者的认知机能，如额叶区和海马区受损可致使较为严峻的认知机能妨碍。
2.卒中与认知妨碍：大方病学探索声明，脑卒中存活患者掘起为认知妨碍或呆板的几率高于创伤。卒中继发的血管性呆板是仅次于AD的最罕见呆板表率，卒中患者呆板的病发率约为31.8%，在这当中有28.4%兼并AD，28.9%的患者在初度卒中后兼并呆板。
二、认知妨碍的机理
1.胆碱能学说：脑损伤后认知妨碍的机制当前尚不理会，有学者提议了回忆降落胆碱能学说。在梗死灶和梗死灶隔离地区中都可觉察布满性的神经递质杂乱，个中以胆碱能递质缺失最为显著，特别是在血管性呆板和多梗死灶呆板患者。由于胆碱能在调整脑血流和认知方面具备首要影响，中风患者神经递质杂乱的确存在，而且能够影响认知机能。也有学者以为卒中致使的认知妨碍与胆碱能神经元遗失干系。在胚胎发育的流程中，NGF对神经系统的发育、分裂以及突触承接的孕育是必不成少的。关于老练的神经元来讲，NGF首要起到庇护和修理影响。有探索觉察，老练的核心神经系统基底前脑神经元(BFCN)对内源性的NGF是高度依赖的，而且在BFCN表面TrkA是高度表白的。遵循BFCN逆行转运NGF和AD病发相干的探索，以为NGF与AD相干紧密。BFCN做为NGF最首要的影响靶点，NGF能够辅佐该部位胆碱能神经元抵御外界处境变动和年纪干系性减弱。在认知妨碍患者中，当基底前脑处NGF的量缩小时，胆碱能神经元遗失。
2.细胞凋亡：认知妨碍与神经元凋亡有紧密相干。神经元做为一种最龟龄的细胞之一，其牺牲首要有凋亡和坏死两种体例。神经元凋亡程序的首要启动分子包罗：Apaf-1(凋亡卵白酶激活因子-1)、Bcl-2家属以及caspase家属卵白。在一些神经退行性变的疾病中，特定卵白也能够启动如同的神经元凋亡程序，如AD的淀粉样纤维卵白(Aβ)。Aβ堆积会激活小胶质细胞，终究又可导炎症介质的孕育并进一步放慢Aβ的孕育，这些炎症介质首要有TNFα，INFγ，经过PKC和MAPK记号通路，终究可激活caspase，而开发细胞凋亡。
三、NGF与神经元凋亡
由Viktor首先刻画未老练神经元是不是能存活与其所安排的靶器官干系，随后提议了NGF的假说。由于NGF含量有限，是以惟独建设了切确突触承接的神经元才干生计。此假说诠释了神经元存活依赖NGF的存在，NGF推进神经元存活。NGF不够能够经过特定的卵白激酶级联反映来启动神经元凋亡程序，如PI3K/Akt和MAPK记号传导路径。
神经养分因子一般是与细胞表面的Trk受体(包罗TrkA、TrkB及TrkC)连合。NGF与TrkA连合后，TrkA细胞质的酪氨酸残基当即被磷酸化。磷酸化的酪氨酸能够成为磷脂酶Cγ、三磷酸肌酸激酶(PI3K)以及调整卵白Shc(RAS通路)的活化靶点，这些记号传导通路能够介导神经元的存活或凋亡。NGF的缺失能够致使赓续而慢慢地c-Jun氨基结尾激酶(JNK)及p38MAPK活性增进。JNK可调整神经元凋亡，影响突触的可塑性和回忆的孕育。进一步探索声明，JNK可介导轴突退行性变，经过抵御JNK起到必然神经庇护影响。
四、创伤后认知妨碍的医治
1.胆碱能疗法：脑损伤后认知妨碍的病发机制繁杂，不过当前曾经普遍担当的一个真相是认知妨碍(包罗AD)患者的脑皮质存在严峻胆碱能缺失，包罗胆碱乙酰迁徙酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性转变，同时还伴随皮质和皮质下核的胆碱能神经纤维遗失。胆碱能疗法的确能够减速AD患者认知才力降落的速率，这也是当前惟一在临床上得到考证的认知妨碍的医治法子。从来以来该疗法仅对轻中度的AD患者有必然的功效。罕用的胆碱能药物有盐酸多奈哌齐等。
2.NGF疗法：和年，Levi-Montalcini及Cohen前后离开纯化出一种推进神经成长的可溶性卵白质，并定名为NGF。NGF的觉察令人们了解到，在神经系统的产生流程中，须要一些能推进神经元发育、成长和保持其活性的因子，由此开发了神经生物学的新范畴，这两位学者是以获患有年度诺贝尔生理学奖。当前临床运用的NGF取自小鼠颌下腺。大批底子及临床实验曾经阐明，NGF在TBI和脑卒中医治中表现首要影响。体外和体内熟练阐明NGF是一种抗淀粉样卵白因子，能够直接调控淀粉样卵白的表白及后来续加工。别的，NGF还被阐明在体外和体内均具备拮抗创伤开发的超磷酸化。
在临床上运用NGF医治AD，将NGF打针入Meynert基底核，显示NGF能够革新AD的病症以及AD而至的脑减弱。Meynert基底核被以为是胆碱能神经元的首要根源，在AD和PD的病发中表现首要影响。当NGF的精氨酸残基R渐变成色氨酸以后，觉察NGF的痛苦过敏副影响消逝，还能够起到神经庇护和抗淀粉样卵白堆积影响。国内同样也有好似的探索阐明NGF能够减弱卒中患者血管性呆板的病症，减速认知机能妨碍的掘起。有探索觉察，NGF与其余特别表率的大分子卵白同样，能够经过受体介导的内吞影响透过血脑樊篱(BBB)。而且在脑机关处于创伤、缺血或缺氧形态时，BBB怒放的时候会拉长，可达3~4周，同时还觉察甘霖醇能够显著增进BBB的通透性。是以，在脑损伤急性期，BBB怒放的环境下NGF能够经过BBB，表现庇护神经元，阻挡细胞凋亡和推进神经再建的影响。
综上所述，NGF对神经元在发育时间的成长、分裂，以及成年神经元的保持是很首要的。创伤后认知妨碍是一种慢性、施行性神经系统变性疾病，NGF能灵验的庇护基底前脑胆碱能神经元受损致使的神经变性，可革新空间回忆，成为了医治认知妨碍的新的灵验路径。脑损伤为不测损伤，病情重、掘起赶快。是以须要起效快的NGF，赶早阻断神经元凋亡的产生；同时，须要半衰期更长的NGF，以最大水准地保持灵验医治血药浓度。要充足操纵急性期BBB怒放的医治时候窗，研发卵白连合率低、生物利费用高的新NGF，保证更多活性NGF被人体汲取、操纵，表现更强的脑庇护功效。
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