｜摘要｜
目的：多中心临床研究分析伽玛刀治疗术后残留或复发无功能型垂体腺瘤（NFPA）的长期临床疗效及在综合治疗中的地位。
材料及方法：收集4家医院的伽玛刀中心年1月—年1月诊治符合纳入标准的患者例，其中男例（49%），女例（51%），年龄13~79岁，中位年龄50岁。中位肿瘤体积为4.0cm3（0.79~55.3cm3），中位周边处方剂量14Gy（8~21Gy），中位中心处方剂量30Gy（16~42Gy）。
结果：所有患者治疗后均定期随访，平均随访6~个月，中位随访时间50个月，肿瘤控制率94%(/)，3、5、8、10年和15年的累积肿瘤控制率分别为95%(/)、93%(/)、92%(/)、88%(/)和80%(/)。垂体功能减退率22%(99/)。视神经功能障碍发生率8%(36/)，外展神经功能障碍1.3%(6/)，动眼神经功能障碍1%(5/)。
结论：临床多中心研究显示，伽玛刀治疗外科术后残留或复发的NFPA安全有效，可以被作为一线治疗考虑。
[关键词]无功能型垂体腺瘤；伽玛刀放射外科；多中心；随访研究
无功能型垂体腺瘤（nonfunctioningpituitaryadenoma,NFPA）是成人垂体大腺瘤中最常见的类型，约占垂体肿瘤的15%~30%[1-2]。目前垂体腺瘤的首选治疗是经蝶显微镜切除或内镜切除手术[3]，但是对于向鞍旁或鞍上侵袭的大型腺瘤手术全切还是困难的，术后残留或复发的肿瘤需要进一步的治疗，然而进一步的治疗策略有颇多争议。二次手术风险大，全切率也比第一次手术明显降低，因此从二十世纪80年代以后，放射治疗在垂体瘤的综合治疗中一直有着重要的地位，放射治疗实施的方式也随着现代影像和计算机技术的发展而日新月异，从传统分次放疗到单次大剂量的精准放射外科治疗，概念和设备不断推陈出新，在提高肿瘤控制率的同时尽量降低垂体功能减退率和颅神经损伤率。从上世纪九十年代以后，国外发表的单中心及多中心文献[4-18]已证实了伽玛刀放射外科（gammakniferadiosurgery,GKS）治疗NFPA的安全性、有效性，并肯定GKS是术后残留或复发垂体腺瘤重要的补充治疗。
积极开展高质量的多中心临床研究，可以为临床指南的制定和临床策略的抉择提供高级别的循证医学证据，也是当前临床医学的一个发展趋势。但是目前国内还没有多中心的长期随访研究，缺乏我们国内自己的循证医学依据，本研究弥补了这一空白。为了进一步研究我国GKS治疗外科术后残留或复发NFPA的长期临床疗效、并发症发生率及影响因素，以及在现代微侵袭神经外科时代GKS在NFPA综合治疗中的地位和作用，本文进行了国人的多中心临床随访研究。
资料与方法
1.1纳入标准
多中心NFPA外科术后再接受GKS治疗的长期临床随访研究纳入标准如下：①GKS前至少接受过一次外科手术，且病理证实为NFPA；②GKS前的内分泌化验及临床症状符合NFPA诊断；③GKS前及最后一次随访的内分泌化验齐全；④GKS及最后一次随访的视力视野检查齐全；⑤有最后一次随访的MRI；⑥随访时间≥6个月。
1.2病例来源
共有例NFPA患者年1月—年1月行GKS治疗并符合纳入标准，其中北京市神经外科研究所伽玛刀室诊治例，医院伽玛刀中心诊治例，医院第六医学中心神经外科诊治23例，浙江大医院神经外科诊治30例。
1.3临床资料
例患者中，男性患者例（49%），女性患者例（51%），中位年龄50岁（平均50岁，13~79岁）。伽玛刀治疗前手术史方面，例患者曾行1次手术（其中例行经蝶手术，99例行开颅手术），71例曾行2次手术，10例曾行3次手术，2例曾行4次手术，越近期的患者接受经蝶手术的比例越高。伽玛刀治疗前29例患者有放疗史，占所有患者的6%。例患者接受了1次伽玛刀治疗，13例患者接受了2次伽玛刀治疗，2例患者接受了3次伽玛刀治疗。本组中例患者有明确的Knosp分级[19]，侵袭鞍旁海绵窦的Knosp3至4级患者例（62%）；鞍上侵袭并靠近视路的患者例（46%）。
1.4治疗方法
4家伽玛刀中心的伽玛刀治疗设备使用的是Leksell伽玛刀（LeksellGammaUnit），医院年5月前为B型，年6月—年9月为C型，年10月以后升级为Perfexion型。中国人民医院第六医学中心年以前使用OUR-XGD旋转式伽玛刀，年后使用Perfexion型。中位肿瘤体积为4.0cm3(平均6.2cm3,0.79至55.3cm3)，中位周边处方剂量14Gy(平均14Gy,8~21Gy)，中位中心处方剂量30Gy(平均30Gy,16-42Gy)。视神经及视交叉受照射剂量≤9Gy，海绵窦外侧壁受照射剂量≤15Gy，正常垂体15Gy，海绵窦内颈内动脉受照射剂量尽量避开在20Gy外，每个靶点的热区都尽量避开重要的组织结构。
1.5随访标准
垂体腺瘤患者在伽玛刀治疗前后，均需要进行完整的神经病学、眼科学、内分泌学评估，眼科学检查主要包括视力、视野的检查，内分泌学评估包括下丘脑—垂体—甲状腺轴系、下丘脑—垂体—肾上腺轴系和下丘脑—垂体—性腺轴系激素水平的测定。患者接受伽玛刀治疗后，被建议半年、1年、及逐年随诊。随诊形式包括患者来诊、信访及电话等。详细记录临床症状体征的改善，神经影像学的复查和可能相关的副作用进行比较、分析。本研究以肿瘤平均直径改变2mm(体积改变10%)作为肿瘤体积明显改变的判定标准。GKS后新出现的垂体功能减退的定义为[20]：GKS后至少3个月出现新的激素轴缺损。
1.6统计学方法
以Kaplan—Meier法（KM法）分析GKS治疗NFPA的临床疗效及并发症发生的影响因素，组间比较用Kaplan-Meierplots,P0.05为差异具有统计学意义。统计学软件为SPSS19.0版。
临床结果
2.1肿瘤控制率
中位随访时间50个月（平均66个月，6至个月）。本组例患者中，MRI证实例患者（57%）的肿瘤有明显萎缩，例患者（37%）的肿瘤体积无明显改变，27例患者（6%）的肿瘤有明显增大，肿瘤总控制率94%（/）。有明显鞍旁侵袭的Knosp3至4级患者（图1）及有明显鞍上侵袭的患者（图2），随访结果显示接受GKS治疗后肿瘤亦可得到有效的控制。3年、5年、8年、10年和15年的累积肿瘤控制率分别为95%、93%、92%、88%和80%（图3）。
2.2基于免疫组化的肿瘤控制率
早期垂体瘤手术后的大部分病理并不提供免疫组化染色结果，医院提供的NFPA外科术后再接受GKS治疗组中，有60例患者随访到免疫组化结果。36例裸细胞垂体腺瘤中3例GKS后肿瘤复发；10例静默型FSH阳性垂体腺瘤中1例GKS后肿瘤复发；7例皮质醇静默型垂体腺瘤（silentcorticotrophadenoma,SCA）中2例GKS后肿瘤复发（图4）；5例静默型混合性垂体腺瘤和2例静默型GH阳性垂体腺瘤中，无肿瘤复发。2.3.内分泌功能的长期随访结果
97例患者（22%）GKS治疗后发生了垂体功能减退，其中30例患者（7%）发生下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退，27例患者（6%）发生下丘脑-垂体-性腺功能减退，25例患者（6%）发生下丘脑-垂体-肾上腺功能减退。2.4.颅神经功能受损的长期随访结果
35例患者（8%）GKS治疗后发生不同程度的视力下降，其中6例患者出现双目失明情况。6例患者（1.3%）出现外展神经功能障碍，4例（1%）出现动眼神经功能障碍。
2.5.临床疗效及并发症的影响因素
以KM法分析肿瘤控制率的影响因素，肿瘤体积≥5cm3(Logrank,p=0.)为肿瘤控制率的显著影响因素。
以KM法分析垂体功能减退率的影响因素，肿瘤体积≥5cm3(Logrank,p=0.)；肿瘤体积≥10cm3(Logrank,p=0.)；有否鞍上侵袭(Logrank,p=0.)；GKS前有否垂体功能减退(Logrank,p=0.)。肿瘤体积、有否鞍上侵袭和GKS前有否垂体功能减退均为垂体功能减退率的显著影响因素。
以KM法分析视神经受损率的影响因素，肿瘤体积≥5cm3(Logrank,p=0.)；肿瘤体积≥10cm3(Logrank,p=0.)；有否鞍上侵袭(Logrank,p=0.)。肿瘤体积和有否鞍上侵袭为视神经受损率的显著影响因素。
讨论
3.1长期肿瘤控制率及影响因素
GKS治疗NFPA的肿瘤控制率一般为89.6－%，3年、5年及10年的累积肿瘤控制率分别为93－%,88.2－97%和76－91%[4-18]。本临床多中心研究对象为术后残留或复发的NFPA，肿瘤控制率达到94%，3年、5年、8年、10年和15年的累积肿瘤控制率分别为95%、93%、92%、88%和80%。因此GKS治疗外科术后残留或复发的NFPA可以起到长期的肿瘤控制作用。
从本组患者资料看，肿瘤体积无疑是影响肿瘤控制率的最重要因素，肿瘤体积越大肿瘤控制率越低。knosp3至4级垂体腺瘤大部分都是大体积的侵袭性肿瘤，侵犯海绵窦、颈内动脉、颅神经及骨质，易发生囊变坏死和出血，Ki-67指数≥3%、核异型性、核分裂能力2/10个高倍镜的肿瘤更易有复发倾向，无论对于外科还是放射治疗都还依然是一个挑战。
在医院NFPA外科术后再行GKS治疗的病例组中，不同免疫组化分类的NFPA所表现的临床结果是不一致的。SCA是一类特殊的NFPA，较其他类型的NFPA更具有侵袭性和进展性，易复发，且个别病例可以转为ACTH型垂体腺瘤。年弗吉尼亚医学中心的Xu等发表了第一篇GKS治疗SCA的临床报道[21]，年该中心发表了一篇GKS治疗NFPA的多中心临床报道[22]，建议给予SCA≥17Gy的周边处方剂量以提高肿瘤控制率。在本组中病理证实7例SCA，其中2例GKS治疗后肿瘤复发，包括一例45岁男性患者在经历3次外科手术和1次GKS后5年发展为Cushing氏病。本组病历资料中GKS治疗SCA的肿瘤控制率为71%（5/7），低于总的肿瘤控制率94%（/）。免疫组化分类对疗效的影响，需要更多的临床资料支持。
3.2垂体功能减退的影响因素NFPA接受GKS治疗后的长期垂体功能减退发生率一般为9.3－30.3%[4-18]。侵袭性无功能垂体腺瘤由于体积较大及其侵袭性，对正常垂体产生的压迫作用使许多患者在进行手术前就已经发生了垂体功能低下。可能影响垂体功能减退的因素很多，包括周边剂量、中心剂量、垂体瘤与正常垂体是否有正常边界、正常垂体受照射剂量、垂体柄受照射剂量、有否手术史、有否放疗史等。从本组病例资料看，大体积瘤灶和鞍上侵袭都是显著的影响因素，因为两者的瘤灶离下丘脑及垂体柄的距离更近，行GKS治疗都可能会增加下丘脑及垂体柄功能受损伤的几率。有否外科术后垂体功能减退在本组患者也为一个显著的影响因素，说明垂体功能在外科手术后受到损伤后可能会对射线的反应更加敏感，更容易增加受损伤的概率。Xu等人[23]对例病人进行回顾性分析，认为肿瘤周边剂量、肿瘤是否向鞍上生长是垂体功能减退发生的两个独立因素，而与肿瘤体积、有否外科手术史或者放射治疗无关。从本课题影响因素分析看，如果肿瘤体积较大，向鞍上侵袭，正常垂体及垂体柄的受照射剂量明显增大，GKS肿瘤对垂体功能的损伤概率就会增加，与Xu的结论一致。垂体腺瘤周边对射线较敏感的、与内分泌激素水平相关的重要结构包括下丘脑、垂体柄和正常垂体，但在外科术后肿瘤与正常垂体的边界经常难以分辨，有时甚至垂体柄也难以辨认。因此在实际的临床治疗中，由于解剖结构混乱导致正常垂体和垂体柄接受到较高的照射剂量，鞍上侵袭的NFPA在GKS后更容易发生垂体功能减退。一般建议垂体柄根部受照射最大剂量不超过12Gy，正常垂体受照射剂量不超过14Gy。本组中，GKS后新发生垂体功能减退按激素轴减退类别排列如下：甲状腺功能减退(7%)性腺功能减退(6%)、肾上腺皮质功能减退(6%)，从本组看GKS后甲状腺功能减退出现的患者是最多的。下丘脑-垂体-甲状腺激素轴相较其他两个激素轴对射线损伤是最敏感的，GKS后出现损伤的时间最早，出现损伤的比例也是最高的。3.3视神经受损伤的影响因素视神经是对射线最敏感的颅内组织，有文献认为小部分视路接受10－12Gy的照射剂量，不会增加视力损伤的概率，一般视神经及视交叉的受照射剂量被严格限制≤9Gy。由于长期的肿瘤压迫，侵袭性无功能型垂体腺瘤患者的视神经及海绵窦内的颅神经要比一般的患者更加脆弱。
综上所述，肿瘤体积越大、鞍上侵袭度越高发生视力下降的概率就越大。但从本组病例看，GKS治疗NFPA的周边剂量范围12至16Gy是比较安全的，发生颅神经损伤的概率很低。肿瘤复发或卒中导致肿瘤体积增大压迫视路才是视力下降的主要原因，而非过量的射线照射引起眼底病变或损伤视觉通路。
3.4外科术后GKS的时间窗
本组例患者分为外科术后GKS早期治疗组(手术与GKS时间间隔≤6个月)和延迟治疗组(手术与GKS时间6个月)，以KM法做两组之间的肿瘤控制率及长期并发症发生率的比较。肿瘤控制率：p=0.；垂体功能减退率：p=0.；视神经受损率：p=0.（图5）。可见两组的肿瘤控制率、垂体功能减退率及视神经受损率之间的差异无统计学意义。因此从本组经验看，外科术后GKS早期治疗与延迟治疗的肿瘤控制率没有明显差异，而且并不会增加远期垂体功能减退和视力下降的发生率。
Pomeraniec等[24]年发表了一篇多中心临床研究报道，9家国际伽玛刀研究协会的中心年至年例无功能型垂体大腺瘤经蝶术后再行GKS治疗的患者中，符合入组标准的例，分为经蝶术后早期治疗（术后6个月内）和延迟治疗（术后6个月以上）两组。Pomeraniec等分析结果认为外科术后GKS早期干预治疗较延迟干预治疗的肿瘤控制率更高，延迟的放射外科治疗会增加GKS后肿瘤复发的几率且内分泌功能更易受影响。年Sadik等[25]报道了1组50例NFAP外科术后再行GKS治疗的病例回顾，13例外科术后6个月内行GKS治疗为早期辅助治疗组，37例术后MRI发现肿瘤复发再行GKS治疗为延迟治疗组。Sadik等认为两组的肿瘤控制率无明显差异，但早期辅助治疗组较延迟治疗组的垂体功能减退率的发生率更低。如上讨论，肿瘤体积是影响GKS治疗NFPA肿瘤控制率的最重要因素，如果外科术后一定观察到肿瘤复发再行延迟的放射外科治疗，确实增加了放射外科治疗的难度，其最终的临床结果也必然降低肿瘤控制率并增加发生并发症的可能，而GKS早期干预治疗已被证实不会增加远期垂体功能减退和颅神经受损概率。Pomeraniec和Sadik等也均认为GKS早期干预治疗确实更有利外科术后肿瘤残留的患者。当然GKS早期干预的时间不能过于提前，外科术后3－4个月内术区会发生较大的变化，术区的手术痕迹需要逐渐修复，鞍隔高度逐渐恢复，术后的炎症或少量出血逐渐吸收，紊乱的解剖结构逐渐清晰，且术后垂体功能的一过性减退也会逐渐恢复。综上所述，我们建议对于外科术后肿瘤残留的患者要采取个体化治疗策略。外科术后3－4个月手术的痕迹才能逐渐消退，手术引起的一过性垂体功能减退也才能逐渐恢复至正常，因此术后GKS干预治疗的时间应在术后6个月左右。对于侵袭性垂体腺瘤、皮质醇静默型垂体腺瘤、ki-67等分裂指数明显增高的易复发易进展的患者，术后GKS更应该提倡早期介入干预。术后有明显的残留肿瘤，即使建议不实施早期GKS治疗，也需要定期地动态随访，不要等到肿瘤明显复发生长后对患者造成进一步的损伤再考虑GKS治疗。残留的肿瘤体积越大，肿瘤侵袭度越高，越应该进行早期的GKS治疗。结论
由于现代神经外科技术的快速发展，显微镜及内镜技术的日臻成熟，外科术后残留肿瘤的体积往往更适合于GKS治疗。GKS治疗外科术后残留或复发的NFPA安全有效，可以被作为一线治疗考虑。外科术后残留肿瘤行GKS治疗的时间窗选择应该做个体化决策，最佳GKS介入干预时间为外科术后6个月左右。对于侵袭性垂体腺瘤、SCA、ki-%等易复发易进展的患者，术后GKS更应该早期介入干预。
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END
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转自丨神外前沿
作者丨孙时斌，刘晓民，刘东，孙君昭，童鹰
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