MiguelChuquilin,MD,aYazanAlghalith,BA,bandKristenHeinsFernandez,MDcColumbia,Missouri
学习目标
参加完本次学习活动后，学员应该能描述皮肤的神经分布，可叙述研究人员目前对疼痛和瘙痒发病机制的认识和二者的异同，能将治疗疼痛和瘙痒药物的可能作用机制与神经支配相联系起来。
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编辑
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皮肤科医生每天都要治疗瘙痒，但是有关皮肤的神经分布及如何将这些基础神经科学运用到瘙痒的临床治疗中的信息资源目前却非常少。我们在本文中阐述了支配皮肤的神经纤维类型，这些纤维的不同组成部分，同时讨论了瘙痒和疼痛之间的异同。随着对于本项课题认识水平的不断增加，我们希望可以提高对神经源性瘙痒的认知和治疗水平。
关键词：皮肤神经支配；瘙痒；神经纤维；神经解剖学；疼痛；致痒原。
皮肤的神经支配
皮肤含有不同类型的神经末梢，分别具有不同的功能。这些神经纤维是一些投射神经元的轴突，而这些神经元的细胞体位于背根神经节（dorsalrootganglia，DRG）或者三叉神经节（trigeminalganglia，TG)。这些神经纤维可根据其直径和髓鞘形成进行分类（表Ⅰ）。大的神经纤维（Aβ）由厚的髓鞘包裹，传递轻触觉及机械刺激信号。薄髓鞘（Aδ）的小纤维或无髓鞘（C）纤维负责传递痛温觉。感受和传递疼痛刺激的神经纤维称为伤害性感受器。对致痒刺激进行反应的神经元（瘙痒感受器）是伤害感受器的一个亚类。Aδ纤维约占初级感觉神经纤维的80%，C纤维约占20%。仅5%左右的C纤维传递瘙痒1-3。
皮肤中的薄髓鞘或无髓鞘神经纤维构成了所谓的“皮下神经丛”或“乳头下神经丛”，这些神经纤维组成了一个紧邻真皮乳头层下方，与表皮平行走向的神经纤维网。Aδ和C纤维的分支从该神经丛中发出并进入表皮，以无髓鞘纤维形式穿行于角质形成细胞之间。这些神经也分支支配汗腺、立毛肌、毛囊和小动脉。真皮中的神经束和单个神经纤维常与毛细血管相关联。真皮乳头层也含有无髓鞘纤维组成的皮肤微血管单位，在这些单位中轴突通常在极为靠近肥大细胞处终止。这些结构对于瘙痒和过敏反应而言具有重要意义。厚髓鞘的Aβ纤维位于真皮网状层和乳头层4-10。
皮肤中也存在被囊神经器官。Meissner小体（Meissnercorpuscles，MC）是圆柱状或梨形的触觉机械感受器，位于手掌、足底、指趾、乳头和唇部皮肤的真皮乳头层上部。MCs受乳头内的有髓鞘末梢（intrapapillarymyelinatedendings,IMEs)支配。每个真皮乳头中1个IME特定地支配1到3个MC。每个MC含有锯齿形排列的无髓鞘的终端传入神经纤维5,7,11-13。
与之相反，Pacinian小体是位于真皮网状层的卵圆形压力机械感受器14。进入MCs和Pacinian小体中的轴突代表了Aα和Aβ纤维的特定终端5,13。动物研究中也发现存在无髓鞘轴突15。
皮肤黏膜末梢神经器官位于无毛皮肤的真皮乳头层，主要在皮肤黏膜交界部如龟头、包皮、阴蒂、小阴唇、肛周及唇红部位。2到6条有髓神经纤维进入每个皮肤黏膜末梢神经器官并形成很多神经纤维环，如同一个不规则圆形的纱球。4
麦克尔细胞（Merkelcells）是位于表皮基底层的神经内分泌细胞，密集分布于无毛和有毛皮肤及一些黏膜的感觉敏锐部位。它们受Aβ触觉受体中的一类慢适应1型机械感受器神经纤维的支配，形成“触觉穹顶”。一个麦克尔细胞-轴突复合物或者“麦克尔盘”由麦克尔细胞和其周围紧密接触的神经纤维组成。包括Aδ和C纤维在内的其他感觉神经纤维，也与麦克尔细胞相联系11,16,17。
瘙痒
瘙痒可以根据病因学进行分类。由初级传入神经末梢的活化引起的是痒觉感受性瘙痒（例如虫咬）。神经病性瘙痒是和神经损伤有关的一种慢性疾病，有时伴有烧灼和刺痛感。神经源性瘙痒是由于中枢神经系统损伤或激活产生的，不伴有感觉神经末梢的激活（例如肾脏疾病和肾衰竭）。精神性瘙痒是由纯粹的中枢精神处理障碍引起的，不伴皮肤病或潜在的内科疾病18,19。
瘙痒介质和受体
目前人们已发现了许多瘙痒介质（致痒原）和受体（痒觉受体）（表Ⅱ），其中最为人熟知的包括组胺、蛋白酶、阿片类物质、P物质、Mas相关的G蛋白偶联受体（Mas-relatedGprotein-coupledreceptor，Mrgpr）家族，和降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide，CGRP）。
组胺组胺是最著名的致痒原。它由肥大细胞和角质形成细胞释放，作用于表达组胺受体的神经元。H1和H4受体参与了瘙痒的信号转导，但小鼠搔抓行为的减少与H3受体激活相关20。一旦组胺与其受体结合，可以导致瞬时型感受器电位香草酸受体1（transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1）离子通道激活21。它们是组胺传递瘙痒所必须的热门控和辣椒素门控离子通道。TRPV1通道被组胺间接激活后，细胞去极化，引发沿神经走向的钠离子通道开放，之后出现痒觉。TRPV1通道在初级传入神经元、角质形成细胞、树突状细胞和肥大细胞中表达。它们的活化引发了动作电位和神经肽的释放。然而，过长时间的激活引起钙离子内流，可导致初级传入神经的灵敏度降低以及伤害感受神经元和痒觉感受神经元的失活。通过将TRPV1受体阻断或基因沉默也可减少组胺以外的致痒介质诱发的搔抓反射，这提示表达TRPV1受体的神经元也可以表达其他瘙痒受体21。
组胺释放部位的不同也可影响瘙痒的临床表现。真皮乳头层肥大细胞释放的组胺可引起荨麻疹，伴有风团、红斑和瘙痒。此外，当真皮网状层或皮下组织内组胺释放时，则出现血管性水肿，较常伴发疼痛而非瘙痒22。
蛋白酶蛋白酶是另一组致痒原，由白细胞、角质形成细胞、肥大细胞、内皮细胞和血小板释放。它们引起瘙痒的效应由蛋白酶激活受体-2（proteaseactivatedreceptor-2，PAR-2）介导，后者表达于小直径感觉神经元。胰蛋白酶、类胰蛋白酶、组织蛋白酶S和激肽释放酶相关肽酶（kallikrein-relatedpeptidases，KLKs）是内源性蛋白酶。KLKs-5和KLKs-14激活PAR-2，并且在特应性皮炎患者皮损中高表达23-25。外源性蛋白酶同样可激活PARs（例如刺毛黧豆）。刺毛黧豆中的致痒成分是黧豆素，可激活PAR-2和PAR-4受体。来源于尘螨和蟑螂中的蛋白酶也可激活PAR--28。PAR-2受体的激活可能通过打开TPRV1门控通道引发神经刺激29。PAR-2受体激活同样可导致来自于外周和中枢神经末梢的P物质和CGRP释放。
阿片类物质阿片类物质既能致痒也能止痒。在脊髓水平，μ-阿片样物质可致痒，而κ-阿片样物质可止痒。吗啡导致的瘙痒与组胺无关，对抗组胺药治疗抵抗。这种瘙痒首先发生在面部、颈部和上胸部，然后常从注射部位蔓延30，可以被μ-阿片类物质受体（MOR）拮抗剂抑制。纳洛酮和纳曲酮（阿片类物质受体拮抗剂）具有止痒作用，不但可拮抗吗啡导致的瘙痒，也可拮抗透析相关性和胆汁淤积相关性瘙痒，这两种瘙痒常常对抗组胺药物治疗抵抗31-33。
P物质在人体真皮注入P物质后可激活肥大细胞释放组胺34。P物质也可刺激其他细胞如角质形成细胞、内皮细胞和免疫细胞释放致痒复合物。P物质可作用于神经激肽受体-1（neurokinin-1receptors，NK1Rs）。阿瑞匹坦（一种NK1R拮抗剂）在系列病例报道中显示出控制瘙痒的效果，这些病例包括各种皮肤系统性疾病、Sezary综合症、恶性肿瘤和埃罗替尼引起的瘙痒35,36。
Mas相关G蛋白偶联受体家族Mrgpr家族包括MrgprA3（一种氯喹的受体）、Mrgpr11（一种肥大细胞酰胺2,6-二氯苯甲酰胺的受体）、MrgprD（丙氯酸受体）。MrgprA3和MrgprC11阳性神经元需要瞬时受体电位阳离子通道A亚家族的1号成员（TRPA1）来引发搔抓反应，这与组胺-阳性神经元需要TRPV1受体一样。MrgprA3阳性神经纤维为C纤维37-39。
降钙素基因相关肽CGRP是人类皮肤所有神经肽中最丰富的，并常与P物质共存。在人类皮肤中，CGRP可引起缓慢发展的局部红斑，可维持数小时。它对血管有直接作用，但不导致组胺释放40-42。
瘙痒的传导通路
瘙痒神经元（痒觉受体）是多觉型感受器，除对致痒原有反应外，还可对热和辣椒素有反应。目前最广为接受的瘙痒选择理论，解释了为何一个刺激可引起瘙痒而非疼痛。痒觉受体是伤害感受器中的一个亚类，这个理论假设在这些选择性瘙痒神经元被单独激活时发生了瘙痒，当瘙痒和疼痛神经元被同时激活时，疼痛感觉占主导。如此说来，通过仅有伤害感受器的神经元可抑制瘙痒传导通路43。
传递瘙痒刺激至中枢神经系统的通路可被分为两组：组胺依赖性通路和非组胺依赖性通路。组胺痒觉受体是C纤维传入神经元，该神经元无髓鞘且对机械刺激不敏感。它们比其他C纤维传递速度更慢，而且在足部和下肢皮肤中的分布范围更广（直径≤85nm）44。这种纤维中的某些还对热刺激有反应，这就可以解释为什么很多痒觉可遇热加重而遇冷改善。组胺也可以刺激一小部分对机械刺激不敏感的Aδ纤维44,45。所有其他传递瘙痒但不以组胺作为中介的通路即为非组胺依赖性通路。例如刺毛黧豆的毛刺引起的瘙痒是由机械敏感性多觉型C纤维和Aδ纤维介导（这与组胺通路中的机械不敏感型C纤维相反）46,47。
一旦激活痒觉受体，冲动由不同的神经递质传递至脊髓。组胺激发的瘙痒似乎主要是通过谷氨酸介导的，而胃泌素释放肽（gastrinreleasingpeptide，GRP）也同时起一定作用48,49。
非组胺依赖性瘙痒由P物质、GRP和谷氨酸介导49。在脊髓中，GRP受体阳性的神经元位于板层I和板层II的外层被认为相对具有瘙痒特异性。GRP受体敲除小鼠有正常的痛觉但是搔抓行为减少48。在脊髓中，B型钠尿肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）在传递瘙痒中也起作用50。
5HT，5羟色胺；BDNF，脑源性神经营养因子；CGRP，降钙素基因相关肽；CRH，促肾上腺皮质激素释放激素；ET，内皮素；IL，白介素；NGF，神经生长因子；NKA，神经激肽A；NT，神经营养因子；PACAP，垂体腺苷酸环化酶激活肽；PAR，蛋白酶激活受体；PG，前列腺素；POMC，阿黑皮素原；SP，P物质；TRPV1，瞬时受体电位辣椒素1；VIP，血管活性肠肽；VPAC，VIP和PACAP受体。
瘙痒神经元细胞体位于脊髓背根神经节和三叉神经节。当瘙痒刺激到达脊髓时，位于脊髓背角的板层I中的神经元接受痒觉受体发出的冲动。这些神经元的投射似乎仍分为组胺依赖性和非组胺依赖性。与疼痛处理投射神经元不同，这些投射神经元不以自发电位为特征。这种自发电位的缺乏可能是由疼痛处理神经元施加的活性抑制所导致51。瘙痒脊髓神经元交叉投射至健侧，经脊髓丘脑束上升至内侧背核（nucleusmedialisdorsalis，MDvc）的腹尾区，然后投射到前扣带和背侧岛皮质。正电子发射断层扫描（PET）研究发现前额叶皮层、运动前区皮层和前扣带皮层对瘙痒有反应。同侧运动前区的共同激活可能反应出搔抓的欲望52-54。在脊髓丘脑束，组胺依赖性和非组胺依赖性瘙痒通路仍然是分开的（例如不同神经元传导不同刺激）55。图1是脊髓中瘙痒传导通路的简化版本。
疼痛
疼痛介质和受体
不同的疼痛介质作用于疼痛受体或伤害性感受器后可以产生痛觉（表Ⅱ）。伤害性感受器位于无髓鞘C型和薄髓鞘Aδ型神经纤维的游离末梢。这些伤害性感受器可以被有害的机械性、温热性和化学性刺激所激活。机械敏感性伤害性感受器可被压力和机械压力特异性地激活。机械-热敏感性伤害性感受器也可探测到43°C-45°C阈值以上的热量。绝大多数伤害性感受器与C型神经纤维相连，它们是多觉型感受器，可对不同的刺激有反应56。
按照电生理学理论，Aδ型伤害性感受器可以分为两大类。1型感受器（高机械性阈值伤害性感受器）可被机械性和化学性刺激所激活，但其对热刺激具有相对较高的阈值（＞50℃）。组织损伤时这类感受器会变敏感（如对热和机械性刺激的阈值降低）。2型Aδ型伤害性感受器具有明显较低的热刺激阈值，但具有较高的机械性刺激阈值。这类传入信号活动被认为是介导了对有害热刺激“一期”急性疼痛反应。1型神经纤维可能介导了针刺和其他强烈机械性刺激引起的一期疼痛57。
源自皮肤表面的痛觉包括一期疼痛和二期疼痛两个不同的亚型，而且这两型痛觉具有一定时间间隔先后被人体感知。一期疼痛性质为“刺痛”，由Aδ型神经纤维介导；二期疼痛性质为是“烧灼痛”，由C型神经纤维介导57。
不同类型的疼痛与不同神经纤维的激活相关。感觉异常和感觉迟钝由有髓鞘的Aβ型神经纤维自发放电所致。撕裂痛和烧灼痛是由Aδ型和C型神经纤维自发放电所致。
一些最重要的疼痛介质和伤害性感受器包括阿片类物质、蛋白酶、TRPV1、暂时性受体电位阳离子通道亚家族M成员8（TRPM8）、钠离子通道和钙离子通道。阿片类物质作用于脊髓水平，可减少疼痛伤害性感受器的活化，增加痒觉感受器的活化。吗啡对瘙痒（可致痒）和疼痛（可镇痛）具有相反的作用，这是由于不同亚型MOR所介导的。
蛋白酶在疼痛通路中的作用类似于其在瘙痒产生中的作用（见上文）；蛋白酶也与神经源性炎症以及温热性和机械性痛觉过敏相关。它们主要作用于PAR2受体。
TRPV1是辣椒碱的受体，主要负责传递热刺激反应。其他受体，如TRPV2、3和4，也被认为与热感觉有关57,58。
TRPM8是一种对寒冷和薄荷脑敏感的离子通道。其他寒冷敏感性通道可能包括TRPA1、Nav1.8和钾通道（TRAAK和TREK1）59,60。众所周知寒冷可以缓解瘙痒61。
钠离子通道Nav1.7和Nav1.8对于痛觉传递很重要。Nav1.7基因功能缺失突变会引起严重的痛觉丧失62。Nav1.7基因功能获得性突变导致其兴奋性异常增高，可引起人类两种不同的疼痛性疾病：红斑肢痛症和阵发性肢端疼痛症。这两种疾病均具有强烈的烧灼感63,64。Nav1.8也对热刺激和机械性刺激有反应，同时也能对寒冷刺激有反应。5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如度洛西汀，可能通过阻断钠离子通道来减轻痛觉57。
钙离子通道也在痛觉传递中发挥作用。在神经元性损伤后，钙离子通道可在较高水平表达。背根神经节C型神经纤维中存在电压门控的钙通道α2δ亚单位，其表达水平与损伤诱发的超敏反应和痛觉超敏有关。该亚单位是加巴喷丁和普瑞巴林等药物的作用位点，这可能解释了这些药物在慢性疼痛综合征和纤维肌痛患者治疗中的作用机制。C型神经纤维也表达N型和T型钙离子通道，它们在糖尿病性神经病变或其他类型神经损伤中表达上调65。有报道鞘内注射一种N型钙离子通道阻断剂ω-芋螺*素（齐考诺肽）可缓解难治性癌症疼痛66。
疼痛通路
疼痛刺激经伤害性感受器传递到脊髓，感受器在脊髓内与神经元相连。Aδ型伤害性感受器将刺激传至脊髓Ⅰ层和更深的背角（Ⅴ层）。Aβ型感受器具有低阈值，能够对轻微触觉产生反应并将刺激传递至深层（Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ）。另一方面，C型伤害性感受器将刺激传递至浅部对Ⅰ和Ⅱ层。Ⅴ层的神经元接受直接的Aδ和Aβ神经纤维输入信号和间接的C型神经纤维输入信号汇集而成的有害的和无害的输入信号。这些神经元称为宽动力范围（WDR）神经元，因为它们可以对较宽范围的刺激强度产生反应57,67。
谷氨酸与外周疼痛信号到脊髓中枢的传输有关。脊髓背角神经元的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体的激活调节急性疼痛性刺激的基础反应。镁离子生理性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体。这种阻断可能被反复的去极化所解除，导致有害的输入信号在脊髓中放大和延长（见下文中枢致敏）68,69。
刺激信号通过脊髓丘脑通路和脊髓网状丘脑通路从脊髓传递到大脑。疼痛的中枢性处理，例如疼痛的空间性、时态性和强度等，在大脑初级（S1）和次级（S2）躯体感觉皮层完成；情感和动作的处理在大脑前扣带皮层(ACC)和岛叶皮层完成。信号调节系统在神经系统不同水平都有起点，中脑水管周围灰质（PAG）和中缝核系统向终末下行传导通路发出信号发挥促进和抑制脊髓背角神经元活动的作用70-72。
瘙痒与疼痛：相似点和不同点
疼痛可以抑制瘙痒，搔抓能够减轻瘙痒。皮肤表面刺激引起的疼痛能够减轻刺激点周围10cm位置的组胺诱导的瘙痒73。与疼痛刺激减轻瘙痒类似，镇痛可以减轻疼痛，但同时可加重瘙痒74。
脊髓内应用μ-阿片类药物可以减轻节段性瘙痒。基于这些研究结果，将μ-受体拮抗剂用于治疗胆汁淤积性瘙痒32。另一方面，在动物，κ-阿片类拮抗剂可加重瘙痒75。布托啡诺是κ-阿片类激动剂和μ-阿片类拮抗剂，它对慢性难治性瘙痒有治疗效果，且不影响其镇痛效应76,77。
搔抓和其他疼痛刺激机械性地激活敏感的多觉型C型和Aδ型神经纤维，它们可能通过某个重要的机制抑制瘙痒。以下是人们提出的各种不同的机制78：
●瘙痒信号被激化的伤害性感受器掩盖
●中脑的下行抑制信号能够在脊髓水平阻断瘙痒79
●接受瘙痒的DRG神经元的中枢终端可以被逆向刺激激活的脊髓背角神经元逆向信号（例如大麻素或一氧化氮信号）所调节
脊髓中的抑制性交互神经元由伤害性输入和抑制瘙痒信号激活。这涉及到释放谷氨酸的传入性伤害性感受器和瘙痒传入刺激的活化中间神经元（Bhlhb5，碱性螺旋环螺旋转录因子b5阳性）相互作用80。
外周性和中枢性敏化
外周性和中枢性敏化机制对于慢性瘙痒和疼痛的形成和维持非常重要（表Ⅲ）。
外周敏化外周敏化方面的研究多集中在伤害性感受器，外周敏化的特征为激活阈值下降、反应性增加、持续性激活状态的存在81。这些变化导致外周神经性质改变，这些改变是由于神经纤维的破坏引起。各种不同的机制导致外周敏化82,83。
活化的伤害性感受器以及位于或浸入受伤区域的非神经细胞（即肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞）释放的炎症因子可以增强神经纤维的兴奋性并引起疼痛或瘙痒，导致外周敏化。这些炎症因子被称为“炎症汤”，包括不同的分子，例如缓激肽、5-羟色胺、前列腺素、神经营养因子和肽类84,85。
神经营养因子，例如神经生长因子（NGF），可引起外周敏化。它们不仅在局部疼痛和痛觉过敏的损伤和炎性组织中增加，而且在特应性皮炎和结节性痒疹患者皮肤中亦增加。NGF直接作用于表达酪氨酸激酶的肽能性C型纤维伤害感受器。NGF通过TRPV1受体功能性增强对热和机械性刺激产生明显的过敏反应，它也可通过增加诸如P物质、TRPV1和Nav1.8通道等其他外周性蛋白质的表达来实现。应用抗NGF抗体治疗膝部和臀部骨关节炎疼痛取得了一定程度的成功，但由于骨坏死等副作用，限制了该治疗方法的使用84,86,87。
神经营养因子水平增高会引起慢性瘙痒性疾病（如特应性皮炎）患者皮肤内神经密度增加，这可能是瘙痒敏化的部分原因88。在小鼠特应性皮炎模型，应用酪氨酸激酶受体（NGF受体）抑制剂可以减少搔抓活动89。
除了神经生长因子外，损伤可以促进许多细胞因子（例如白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α）的释放，它们可能增强了炎症反应并且增加了疼痛相关因子的产生，例如前列腺素、NGF和缓激肽。
神经损伤也可以通过上调抗河豚*素钠通道和电压门控钠通道导致异位应激性增高90,91。TRPV1通道也被上调，在正常体温下即可激活。其他离子通道，例如TRPA1、TRPM8、嘌呤受体P2X、配基门控离子通道3，也可能在神经损伤时发生改变92。钙通道α2δ亚单位在神经损伤后也明显上调93。
神经损伤还会引起表型转变。例如，通常情况下大脑衍生神经营养因子和P物质仅表达于C型纤维，但在外周神经损伤后，它们在A型纤维表达。这些神经纤维进而获得了引起中枢改变的能力，如中枢敏化94,95。
发生瘙痒时已发生外周瘙痒敏化，注射组胺或者电刺激产生瘙痒的阈值会下降，特应性皮炎即是一个范例。
中枢性敏化中枢敏化是指在中枢神经系统内建立的应激性增强状态，它导致机体对伤害性（疼痛）信号的加工处理增强。
当发生瘙痒中枢敏化时，疼痛或瘙痒的原发性传入信号引起突触后脊髓神经元更强的激活作用，称为痛觉过敏（或痒觉过敏）。另外，它不仅影响来自疼痛（或瘙痒）神经的信号，而且影响来自Aβ型神经纤维的信号，这些信号的激活通常诱发触觉。因此，即使机械性或触觉刺激也可激活突触后脊髓神经元产生疼痛或瘙痒导致异常性疼痛（或异常性瘙痒）。而且，中枢敏化使疼痛和瘙痒信号通路扩大。在瘙痒性疾病患者，例如特应性皮炎，正常情况下诱发疼痛抑制瘙痒的刺激，在中枢敏化时能诱发瘙痒97,98。
中枢敏化在疼痛和“瘙痒性皮肤”病例中引起异常性疼痛和点状痛觉过敏，在瘙痒症病例中引起痒觉过敏。
异常性疼痛是指创伤位置周围的未受伤组织出现的，正常情况下不引起疼痛的刺激导致的一种疼痛的感觉。它被称为接触或轻刷诱发痛觉过敏，是由有髓鞘的机械性刺激感受器介导的，但需要传入性C型伤害性感受器持续活动99。
点状痛觉过敏的定义是炎症区域周围次级区域接受轻微疼痛性针刺刺激后感受到放大的疼痛感觉。它并不要求原发性伤害性感受器的活动开通来维持，是由Aδ型神经纤维介导的。
异常性瘙痒或“瘙痒性皮肤”是指接触或轻刷诱发的瘙痒性区域周围的痒觉。这种感觉要求原发性传入信号感受器持续活动，它多数情况下是由机械性感受器的低阈值刺激诱发的（Aβ型神经纤维）。痒觉过敏是对引起瘙痒刺激的一种过度的瘙痒反应，它是由Aδ型神经纤维介导97。
在慢性疼痛患者，组胺等引起瘙痒的刺激可引起疼痛；类似的，在慢性瘙痒症患者，有害性刺激可引起瘙痒。这两种情况都是脊髓对C型神经纤维传入信号感觉过敏的证据97,,。慢性疼痛和慢性瘙痒在中枢敏化的相似点解释了为何神经性瘙痒患者对于神经性疼痛类药物治疗有效。
中枢敏化的3个主要机制包括谷氨酸能神经传递/N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导的过度敏感，失去了脊髓背角神经元γ氨基丁酸能、甘氨酸能的控制以及神经胶质细胞-神经元相互作用57。
谷氨酸能神经传递/N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导的过度敏感的转变：突触后NMDA受体（一种谷氨酸受体）是与疼痛相关的受体之一，它可以在脊髓水平诱导中枢敏化。由于Mg2＋的阻断，结合谷氨酸通常并不足以激活NMDA受体。然而，炎症和损伤引起的外周性传入信号的连续刺激导致脊髓突触后细胞去极化，继而将Mg2＋从其阻断的NMDA受体移开，保证了谷氨酸结合的激活作用。这一过程导致Ca2＋内流和细胞内信号传导发生级联反应，从而导致离子通道发生磷酸化以及突触后电位兴奋。伤害性感受器和脊髓背角神经元之间突触连接的增强反过来会加强机体对于有害性刺激的反应（产生痛觉过敏）69,。
GABA氨基丁酸能和甘氨酸能控制器的丢失：神经损伤后脊髓背角神经元GABA氨基丁酸能和甘氨酸能控制器的丢失（去抑制化）导致去极化和投射神经元的兴奋。
神经胶质细胞-神经元相互作用：小胶质细胞和星形胶质细胞聚集在脊髓内受损的神经纤维周围。针对小胶质细胞P2X受体的神经受后，三磷酸腺苷的释放激活了小胶质细胞。激活的小胶质细胞释放不同的信号分子，例如TNFα、白介素-1β和白介素-6，这些信号分子增强了神经性中枢敏化和神经损伤诱导的持续性疼痛。外周神经损伤激活神经胶质细不仅发生在脊髓，还可以发生在脑干。脑干内神经胶质细胞有助于易化脊髓内疼痛信号的编辑加工（下行的易化作用）-。
慢性瘙痒的治疗
慢性瘙痒是一种难治的疾病。多种药物被应用于治疗该病，但效果不一。表Ⅳ列举了不同的药物，以及发现对慢性瘙痒或慢性疼痛患者有效的药物成分。
辣椒素局部应用辣椒素可通过消耗P物质使周围神经纤维去敏化。一项随机试验提示外用辣椒素对感觉异常性背痛有效。制剂浓度不超过0.1%,。一项系列病例研究显示高浓度8%的辣椒素贴剂对肱桡部瘙痒有效。其不足之处在于，因为P物质的消耗维持时间短，因此每天使用次数为3-5次，且在非完整的皮肤上使用该药物有明显的烧灼感。
普莫卡因多个病例报告提示局部麻醉剂1%或2.5%普莫卡因对神经源性瘙痒有效。一项随机研究显示1%的普莫卡因乳膏对尿*症所致的皮肤瘙痒症有效。
利多卡因一项系列病例研究显示2.5%的利多卡因和丙胺卡因混合乳膏对感觉异常性背痛有效。
薄荷脑局部应用薄荷脑可激活TRPM8通道，继而使传递寒冷刺激的Aδ型神经纤维兴奋。寒冷可减轻瘙痒。1%-5%的薄荷脑可短时间减轻瘙痒。
糖皮质激素糖皮质激素通过其抗炎作用而发挥间接的止痒作用。该类药物可用于各种慢性瘙痒性疾病。
钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司、吡美莫司，外用用于治疗炎症性皮肤病及顽固性肛门生殖器部位瘙痒。该类药物通过激活TRPV1通道发挥止痒作用。与辣椒素类似，外用初期可引起局部烧灼感，但该不良反应随着反复使用可逐渐消失。
多塞平多塞平为三环类抗抑郁药物，可阻断H1受体从而发挥止痒作用。一项随机研究示外用5%多塞平乳膏对特应性皮炎及接触性皮炎有效,。然而该药物经皮吸收后可致嗜睡，且有变应性接触性皮炎的不良反应报道。
加巴喷丁和普瑞巴林加巴喷丁及普瑞巴林均通过拮抗电压门控钙离子通道中的α2δ亚基发挥作用，对神经源性瘙痒、尿*症引起的瘙痒及烧伤后瘙痒均有效-。因有嗜睡副作用，该类药物临床使用时需逐渐加量，每三天增加一次，由每晚一次逐渐增加至每日三次。另外加巴喷丁用药期间癫痫发作阈值降低，突然停药在极少数患者可导致癫痫突然发作。
抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂：系列病例研究显示帕罗西汀、舍曲林、氟西汀及氟伏沙明对慢性瘙痒性疾病有效，且并不局限于精神因素性瘙痒-。一项小型双盲研究显示舍曲林对胆汁淤积性瘙痒有效。米氮平对多种类型的瘙痒均有效，包括肿瘤相关瘙痒症，即使小剂量无抗抑郁作用时对瘙痒亦有效,。该药物对吗啡引起的瘙痒亦有一定抑制作用。
三环类抗抑郁药：三环类抗抑郁药物如阿米替林，对神经源性瘙痒、精神源性瘙痒及家族性苔藓样淀粉样变均有效,。阿米替林可引起QT间期延长，因此对于心脏病高危患者在治疗前需行心电图检查。多塞平是一种三环类抗抑郁药，该药具有强的抗H1受体作用，已被用于尿*症性瘙痒。上述两种药物均有镇静作用，因此建议晚上使用，且剂量需逐渐增加。
μ-阿片类拮抗剂μ-阿片类拮抗剂包括纳曲酮、纳美芬及纳洛酮，对多种慢性瘙痒性疾病有效。其在尿*症性瘙痒中的作用机制尚不明确,。小型的系列病例研究提示外用1%纳曲酮对部分慢性瘙痒症有效。该类药物禁用于肝功能异常的患者。
κ-阿片类激动剂多项安慰剂对照研究显示κ-阿片类激动剂对尿*症性瘙痒有效,。系列病例研究显示布托啡诺（μ-阿片类拮抗剂及κ-阿片类激动剂）对顽固性瘙痒有效，如非霍奇金淋巴瘤、胆汁淤积及使用阿片样物质所致的瘙痒。布托啡诺不会影响阿片类物质的止痛作用，但对麻醉剂依赖成瘾患者使用该药物可引起戒断反应。该药物可用于肾脏及肝脏受损的患者，但药物剂量需降低50%。
氯胺酮系列病例研究显示外用0.5%氯胺酮联合1%-2%阿米替林，可缓解60%的由不同病因导致的局部神经源性瘙痒及生殖器瘙痒,。
普萘洛尔小型系列病例研究显示普萘洛尔对特发性水源性瘙痒有效。研究指出该药物的治疗基础可能是部分地阻断了交感神经系统。
昂丹司琼昂丹司琼已用于儿童尿*症性瘙痒及顽固性瘙痒,。然而安慰剂对照研究显示该药物对胆汁淤积性瘙痒及尿*症性瘙痒无效,。昂丹司琼及其它5-羟色胺3受体阻断剂也用于缓解硬膜外吗啡注射所引起的瘙痒，但至少有一项研究发现其并无疗效。
沙利度胺沙利度胺对顽固的副肿瘤性瘙痒有效。其作用机制可能是抑制TNFα。该药还对胆汁淤积性瘙痒、尿*症性瘙痒及蕈样肉芽肿引起的瘙痒有一定效果-。
利多卡因静脉推注利多卡因对胆汁淤积性瘙痒及尿*症性瘙痒有一定疗效,。
抗多巴胺能药抗多巴胺能药包括氟哌利多、阿立必利，已用于治疗硬膜外注射吗啡所引起的瘙痒,。
卡马西平卡马西平为阻断钠离子通道的抗癫痫药物，可用于治疗神经源性瘙痒及副肿瘤性瘙痒。拉莫三嗪是另一种阻断钠离子通道的抗癫痫药，也可用于神经源性瘙痒的患者。
苯噻啶苯噻啶为一种5-羟色胺受体拮抗剂，小型系列病例研究显示该药物对真性红细胞增多症引起的瘙痒有效。
阿瑞匹坦阿瑞匹坦为一种神经激肽1拮抗剂，被应用于抑制化疗引起的恶心、呕吐。该药抑制肥大细胞活化，对皮肤T细胞淋巴瘤引起的瘙痒及抗表皮生长因子受体抗体治疗引起的瘙痒有效,。另外，一项病例报道显示该药物对肱桡部瘙痒有效。
图2.列出了推荐用于慢性瘙痒症治疗的简单流程。
REFERENCES
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JAmAcadDermatol;74:-.
（主题负责人：孙秋宁；审校：曾跃平，乔建*；翻译：程丽芳，医院；刘排，医院）
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