摘要：超过万人死于神经心源性综合征，恶性脑心交互作用不仅产生致命并发症，亦包括心律失常、心衰和非致命性冠脉综合征。脑心轴与卒中后心血管并发症有关，包括卒中心脏综合征（stroke-heartsyndrome）、心源性猝死和Takotsubo综合征（TTS），以及其他神经心源性综合征。在过去的十年中，已经发现了多种可能用于新型靶向治疗的病理生理机制。在当前综述中，我们从解剖和功能上描述了脑心轴、卒中后心血管并发症以及卒中致心脏损伤的综合病理生理模型的最新进展。
重点：卒中致心肌损伤由脑心轴损伤引起的自主神经和炎症机制介导；新近发现的机制可作为预防卒中后心血管并发症的靶点；神经心源性综合征的特异性治疗需要机制研究和临床试验。
牛
年
大
吉
脑心轴
中枢自主神经网络
心脏具有自己的传导系统，即内在心脏神经系统（ICNS）。然而在休息、运动、情绪波动时，中枢自主神经网络（CAN）会影响心律和心肌收缩力。该网络可调节传出到心脏的交感神经和副交感神经，并接收来自心肌和压力感受器的传入冲动（图1）。在心脏层面，由中枢自主神经网络发出的交感和副交感神经组成外部心脏神经系统（ECNS），与ICNS连接，将自主调节信号传递给心脏传导系统，进而传递给心肌。中枢自主神经网络由分布在整个神经轴上相互连接的区域组成，包括岛叶、腹内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、杏仁核、终纹床核、下丘脑室旁核和其他核、中脑导水管周围灰质、脑桥K?lliker-Fuse核、孤束核、延髓腹外侧区和中间延髓网状带（比如疑核）（图1）。
图1
外部心脏神经系统
ECNS传递心血管系统的交感和副交感调节。心脏迷走冲动由CAN产生，通过主要位于疑核的神经节前副交感神经元，传向迷走神经的背侧运动核。胆碱能节前副交感神经纤维在左右迷走神经内穿行，到达心脏神经节，并与心脏交感神经一起进入心脏神经丛。副交感神经元充分支配窦房结、心房、房室结和心室传导系统，而它们仅支配心室心肌。交感神经节前神经元的胞体主要位于胸腰椎脊髓束的中外侧细胞柱中。节后心脏交感神经元主要（90％）起源于中颈髓（C3至C6）和颈胸或星状神经节（C5至T3），少部分起源于上神经节（C1至C3）、颈神经节（C4至C7）和胸神经节（T2至T6）。去甲肾上腺素能节后神经节纤维支配左、右心房，并少部分支配心室。心底部的节后交感神经和副交感神经显著多于心尖部，这可能是TTS的病理生理机制。
内在心脏神经系统
ICNS由存在于约个神经节中的14,多个神经元组成，其中每个神经节包含1-个神经元。尽管神经元散布在整个心脏中，仍有高度密集的区域即神经节丛，这些区域受ECNS介导交感和副交感神经活动的调节。主动脉根神经节丛连接与冠状动脉伴行的神经纤维，在应激过程中介导关键性的冠状动脉收缩。
自主神经功能的半球化和偏侧化
心血管自主神经功能的半球化（例如岛状皮层）及偏侧化调节比较复杂。一些评估交感和副交感神经在心血管调节中半球差异的研究结果不一，特别是在卒中患者中。关于心脏自主神经功能的外周调节，有数据表明右迷走神经主要支配窦房结，而左迷走神经主要支配房室结。然而，动物研究或侵入性迷走神经刺激的证据并不支持这些观察结果。总之，迄今为止，心血管自主神经功能偏侧化的临床相关性仍不确定。
卒中后心血管并发症
卒中心脏综合征
年，全球有万例死亡与卒中的发生有关。由于五分之一的卒中患者死亡有心血管病因，据估计每年在脑血管事件幸存者中有超过一百万的卒中后心血管死亡事件。尽管如此，心血管死亡只是冰山一角，因为卒中与非致命性心血管并发症风险增加有关。卒中后心脏事件在临床上被归类为“卒中心脏综合征”（SHS），是由几种被称为“卒中致心脏损伤”（SIHI）的病理生理机制引起的（图2）。SHS可分为5个主要类别：1）缺血性和非缺血性急性心肌损伤，表现为肌钙蛋白（cTn）升高，通常无症状；2）卒中后急性心肌梗死（AMI）；3）左心室功能障碍、心力衰竭（HF）和卒中后TTS；4）心电图变化和心律失常，包括卒中后房颤（AF）；5）卒中后神经源性心脏猝死。
图2
SHS：卒中后心血管事件的独特临床和流行病学特征
在校正了多个协变量之后，无已知心脏病的首发急性缺血性卒中（AIS）患者在卒中后30天发生重大心血管不良事件的风险比倾向匹配个体高25倍。男女性别风险相似，在第31天到90天之间，AIS的风险比没有卒中事件的个体高5倍，并且在此后3年内相对风险高2倍。卒中后1年内，9％的患者会发生心血管并发症，包括急性心肌梗死、心衰发作、新诊断冠心病（CAD）、冠状动脉血运重建或心血管死亡。根据AIS发生重大不良心血管事件的时间变化风险，如果心血管并发症发生于卒中事件后30天内，则将其视为SHS的一部分。在此时间窗之外，心脏事件被定义为可能的长期并发症，因为与卒中的关联强度较弱。尽管仅针对AIS评估了心脏事件随时间变化的风险，但我们预测在其他类型的卒中事件中也相似，因为这些事件在急性脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）后也很常见。在4.1％的ICH患者被报道有严重的院内心脏事件，包括AMI、严重的室性心律失常、心衰和心源性死亡，而在SAH中的发生率是其两倍，多达9％。这表明在所有类型卒中患者中，短期和长期发生心脏事件的风险均增加。
卒中后心肌酶升高：缺血性和非缺血性急性心肌损伤
目前的指南建议在AIS入院时测量心脏生物标志物（cTn最佳）。指南推荐级别为I类强烈推荐，因为及时识别有心脏疾病的AIS患者可以改善结局。但是，指南并未解决无症状性cTn升高的临床难题，因为急性冠状动脉综合征的表现可能是非典型的卒中，即使没有梗阻性CAD也可能发生卒中后心肌损伤，而冠状动脉介入治疗可能会引起相关的出血风险。
卒中后cTn升高的定义和发生率
心肌损伤的定义为cTn水平升高到特定于测定的第99个百分位数参考上限以上。在绝大多数有脑血管事件的患者中，cTn升高并不伴随典型的冠状动脉缺血症状（例如胸痛、呼吸困难）、明确的心电图（ECG）缺血性改变（例如ST段抬高）或超声心动图检查结果（例如左室壁运动障碍）。在无症状cTn升高和急性冠脉综合征之间，有些患者的cTn水平高于参考百分位数的99％，无冠状动脉症状，但仍有非特异性心电图异常或较轻的左室功能障碍。卒中后心电图变化、左室功能不全和心衰，伴或不伴cTn升高，将在下一部分中讨论。
在最新的高敏检测方法下，大多数无冠心病症状的病例中，有30％至60％的卒中患者有cTn升高。cTn升高更常见于老年患者和患有结构性心脏病的患者，例如心衰和冠心病。此外，与卒中相关的因素，例如严重程度和病变部位（可能更重要），也与卒中后心肌损伤有关。尤其是右前岛叶皮层内的病变（在CAN中起重要作用）与卒中后急性心肌损伤有关。该证据支持卒中介导的机制作为cTn升高的促进剂。尽管使用高敏cTn检测方法的数据很少，但据报道20％至40％的ICH和SAH患者的cTn水平升高，并且与临床严重程度、心肺并发症和不良结局相关。考虑到cTn检测方法的差异，尽管SAH患者的发病年龄较小且发病前心脏共病较少，但其心肌损伤概率似乎最高。
急性与慢性心肌损伤
尽管cTn水平在识别和量化心肌损伤方面具有很高的特异性，但其潜在病因包括各种缺血性和非缺血性因素。关键的第一步是通过系统测量cTn来区分急性与慢性心肌损伤。急性心肌损伤表现为cTn水平的升高和/或下降模式；慢性心肌损伤由于临床上稳定的结构性心脏病而不存在这种动态模式。约85％的卒中患者cTn持续升高，表明存在慢性心肌损伤。相对于慢性心肌损伤，急性心肌损伤者短期死亡率较高。因此，应尽早明确卒中后急性心肌损伤的根本原因以改善预后（图3）。自发性急性心肌梗死引起的心肌缺血通常是第一诊断，但必须与氧供需不平衡引起的局部缺血（例如2型AMI）和非缺血性心肌损伤（例如炎症）相鉴别。cTn的水平波动越大，AMI几率越大。然而只有有限的数据可以为卒中患者的AMI提供清晰的cTn临界值。重要的是，对于cTn水平高于指南建议的AMI临界值的AIS患者，冠状动脉造影显示仅近四分之一的患者有冠状动脉罪犯病变，而半数患者没有阻塞性冠心病。这一假设是基于一项小型研究，结果表明非缺血性机制可能是卒中后心肌损伤的可能原因。
图3
卒中后CTn升高的管理
目前尚无公认的指南为cTn升高的卒中患者如何就心脏角度进行评估、治疗或随访。但是大多数卒中指南确实为卒中后心脏检查提供了建议，包括至少常规的心电图，24h的心律监测和超声心动图检查，不论cTn升高与否。这些常规检查构成了评估心肌损伤可能原因的基础，而心肌损伤又是进行特定治疗的前提。cTn水平升高促使重复化验以检测典型的急性心肌损伤的“升降”模式，并将平台期与慢性心肌损伤区分开来。图3提供了（缺血性）卒中cTn升高的管理方法。患有严重卒中或高出血风险（例如大面积脑梗死或出血，多发性微出血）的患者可能仅适合采取保守策略。急性冠脉综合征的基本治疗仍然是可行的，因为这与AIS后的基本治疗相仿，并包括相同的二级预防。当可能采取侵入性策略时，可通过使用药物洗脱球囊代替支架和短效血小板抑制剂来降低出血风险。在卒中后早期进行诊断性冠状动脉造影是可行且安全的。同样，引起冠状动脉需求性缺血的疾病也应相应治疗。当癌症相关的血栓形成等止血障碍同时引起心肌损伤和AIS时，可在临床试验中考虑使用低分子量肝素。cTn升高的卒中患者预后不佳，急性期后需要仔细的心脏随访。对于慢性心肌损伤，应针对潜在的合并症进行治疗。在没有心脏合并症的情况下，慢性心肌损伤的证据应促使进一步的心脏评估和重新进行心血管风险分层。
卒中后急性心肌梗死（急性冠脉综合征）
无症状的cTn升高在所有类型的卒中患者中都很常见。在急性卒中背景下诊断AMI，必须有以下至少一项的临床证据：冠脉缺血症状，明确的缺血性心电图变化，心脏影像学上新的局部缺血性室壁运动异常和/或急性冠状动脉造影发现冠状动脉血栓。AMI和其他急性冠状动脉综合征在卒中后很常见，在最近包括来自58项研究的,例患者的荟萃分析中，估计发生率为1.7％/年。无已知心脏病患者首次发生AIS后，2.6％至3.0％的患者1年内发生AMI事件。AIS后住院期间发生AMI者，出院时和1年死亡风险加倍。ICH后院内发生AMI者死亡风险约为0.3％。在ICH的患者中，院内AMI会增加63％死亡风险，降低40％居家几率以及增加4倍住院费用。在SAH患者的临床和尸检研究中，分别有6.6％和11.1％报道了AMI。SAH患者的急性冠状动脉综合征可令死亡风险增加5倍。然而，急性SAH患者的AMI诊断具有挑战性，因为短暂的神经源性心电图变化（例如T波倒置）、cTn升高和超声心动图异常与急性心肌缺血相仿。在亚临床冠心病的情况下，需氧量的增加（例如2型AMI）可能解释了部分无心脏病史的患者卒中后早期发生心血管事件的原因。在后期，卒中加速的冠状动脉粥样硬化可导致冠状动脉事件。然而，AIS患者中严重无症状性冠心病的患病率仅为18％；因此，亚临床冠心病不太可能解释卒中后心血管事件的异常高风险。此外，考虑到AIS的男性被诊断为亚临床冠心病的概率比女性高8倍，而男女性别在卒中后发生心血管事件的风险相似，因此非缺血性机制很可能主要发生在女性。
卒中后左室功能不全、心衰和TTS
卒中后心血管并发症不仅限于急性冠脉事件。在AIS、ICH和SAH的动物研究中均已广泛描述了卒中后左室功能障碍。在所有卒中类型中，左室射血分数降低和舒张功能障碍均被广泛报道，但对卒中前基线心脏状态的了解不足，限制了其真实发生概率的评估。左室功能不全可伴有或不伴有cTn升高。但是，高cTn与较低的左室射血分数、运动不足节段数和壁运动异常相关。在对1,名AIS患者的研究中，有名（31％）表现出至少轻度的左室功能受损。其中充血性心衰仅在约三分之一的患者中被预先诊断。在例ICH患者中，有15例（7.2％）表现为左室功能受损。在这项研究中，左室功能不全者与住院期间死亡率增加8倍。一项评估40例SAH患者的研究发现，有20例有左室功能障碍的迹象。其中13例患者的左室功能在7天内恢复，这表明SAH患者中有相当一部分（50％）发生左室功能障碍，并且通常是短暂的（65％）。在AIS、ICH和SAH后48小时的中位时间内，伴有左室收缩或舒张功能障碍的患者中NT-proBNP水平升高。NT-proBNP水平升高与卒中严重程度、缺血性卒中后心血管事件和死亡的风险增加相关。
左室功能受损的最常见临床表现是心衰。在一项对无心血管共病的AIS患者进行的前瞻性单中心研究中，有4.9％在住院期间有心力衰竭。其中只有三分之一可由卒中后急性心肌梗死解释的。在人群水平上，首次出现AIS且无心脏病史的患者中，一年后新诊断为心衰者为3.8％，而没有卒中的倾向匹配患者为1.3％（危险比：3.3；95％的置信度间隔：3.1至3.7）。ICH患者中也有急性心衰的报道。在例急性ICH患者的单中心队列研究中，最常见的心血管并发症是急性心衰，有36例（3.8％）。有趣的是，这些患者中有86.1％既往没有心衰史。同样，在名SAH患者中有27名（4.4％）发现了充血性心衰。
TTS是一种独特的心衰综合征，其特征是短暂性左室功能障碍，通常在1到6个月内会改善。TTS是脑心交互作用下卒中后急性心脏功能障碍的有趣例子。尽管TTS的病理生理学机制尚不明确，但来自实验和观察研究的最新证据表明TTS可能起源于脑心轴的功能和结构损伤（图1）。强烈的情绪和生理压力通常会导致TTS发生。大型的登记性研究表明，急性神经系统紊乱是最大的物理触发因素，并且临床预后最差，左室功能恢复较慢。受影响的绝大多数患者是老年妇女，这与卒中继发的TTS一致。近半数TTS患者有常见的神经或精神障碍，其中急性诱因约占所有病例的五分之一。急性卒中是TTS的常见神经刺激。卒中引发的TTS在AIS患者中约占0.5％至1％，在SAH患者中约占15％至25％。来自美国的一项全国性横断面研究发现，SAH者TTS概率增加10倍，而在AIS或ICH与TTS之间关联较弱。无论卒中亚型如何，TTS的发生都是不良预后因素。在倾向匹配的登记系统中，AIS后TTS与死亡独立相关。同样，在一项包含25个研究（包括名SAH患者）的荟萃分析中，心脏损害的标志物与TTS相关，并与死亡风险增加相关。这些数据表明继发于卒中的TTS预后不良，因此需要早期积极筛查，尤其是心脏功能障碍的证据时。
在卒中特别是SAH的临床环境中观察到的心脏功能障碍的术语引起了争议。除了TTS之外，在已发表的数据中经常使用术语“神经源性心肌病”，以总结左室功能障碍和心电图改变以及cTn升高的临床表现。重要的是，“神经源性心肌病”一词起源于医学界还不熟悉TTS的时代，而对于TTS存在不同类型（例如心尖、心室中部、基底和局灶性）的认识还不多。实际上，神经源性心肌病的概念符合TTS的所有诊断标准。因此，我们提倡使用继发于神经系统疾病的术语TTS，并建议对TTS类型进行精确描述。
余文见下篇
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