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CodyDeepPlay(生物医学工程/神经工程博士，Avation医疗仪器公司神经调控科学家)
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在年7月的一次线上报告中，美国的神经科技报告（NeurotechReports）将世界上与神经科技相关的产业大概划分为四个部分：
1.神经假肢系统(Neuroprostheticsystem)
任何假肢例如手臂、下肢、脚等假肢。主要是机械装置，为残疾人体提供机械支持。
2.神经康复系统(Neurorehabilitationsystem)
任何为人体提供康复医疗的仪器、软件、设施等，包括神经康复类的运动器械、康复类的电子游戏系统或软件，也包括一些为病人提供康复活动支持和有促进肢体运动恢复作用的表面电刺激仪器。
3.神经调控系统(Neuromodulationsystem)
通过电刺激或其他形式的刺激作用于人体的神经系统，从而使病人的慢性病症状得到缓解的仪器。
4.传感器、神经感应系统(Neurosensingsystem)
任何利用传感器为神经系统提供测量和诊断的系统，例如多谱勒彩超评估人体颅内压。
从神经科技报告所做的市场调查以及对未来5年的市场预测（见图1）可以看出，神经调控产业占据了所有神经科技市场60%—70%的份额。到年，全球神经调控的市场预计将突破90亿美元。
这篇文章就来和大家简单聊一聊什么是神经调控技术，以及在市场上与其相关的一些医疗仪器。
图1.“神经科技论坛”年预计的未来五年内神经科技的世界市场走向，其中神经调控产业的市场份额占据着绝对地位[1]。
首先，神经调控技术是什么呢？简单来说，在人体中，神经系统参与控制和调节许多生理活动，包括内脏活动、四肢运动、情绪产生等等。当神经系统各组成部分受到损伤后，机体常会出现与之对应的病理状态，如癫痫、帕金森病以及顽固型疼痛等等。由于生物电在体内神经系统传递信号和对器官功能进行调节和控制发挥着重要作用，科学家和工程师们由此受到启发，造出了相关的电刺激仪器或者其他刺激技术。将其作用于相关的神经，从而达到对神经损伤产生的疾病症状的调解与缓和作用。由于神经调控技术不使用传统医药对疾病进行调解和治疗，所以工业界又习惯称之为“电子药”（ElectroceuticalorBioelectronicMedicine）。
神经调控医疗仪器在疾病的治疗方面应用十分广泛（如图2所示)。只要能够刺激到目标神经，人体的多个地方都可以应用神经调控技术——如植入在头部内的脑深部电刺激系统能够用来缓解帕金森病的震颤症状；植入在背部的脊髓刺激系统可以抑制顽固性后背疼痛；还有植入在骶椎附近的骶神经电刺激系统，它被用来治疗顽固型尿急尿频症。
图2.人体神经系统可被神经调控刺激的部位。目前市场上主要的产品有脊髓刺激治疗顽固性疼痛，脑深部电刺激缓解帕金森病震颤症状，耳蜗刺激恢复失聪者听觉等[2]。
目前，按照世界地区来分，神经调控医疗仪器最大的市场在美国和加拿大所在的北美地区；而按照对身体不同部位的刺激来划分，神经调控医疗仪器市场占有率也各不相同（图3）。其中市场占有率最大的是刺激脊髓的仪器，其次是脑深部电刺激器，再来是治疗顽固性癫痫病的迷走神经刺激器。上述这些刺激仪器绝大多数都属于植入式的神经调控系统。
图3.神经调控产业年世界市场的分布情况。脊髓刺激缓解疼痛至少占据了整个市场份额的半壁江山。最近几年，脊髓刺激仍然是世界神经调控最大的市场份额占有者[3]。
植入式的神经调控医疗仪器一般是由植入式电刺激器（ImplantablePulseGenerator,IPG）、导线与电极、以及病人和医护人员各自的遥控器所组成（图4）。一般情况下，植入式神经调控医疗仪器需要在创伤性手术中植入体内。电刺激器（IPG）会被植入在目标神经附近、且解剖结构相对平整的皮下脂肪层内，之后医生会将带有刺激电极的导线一端植入在目标神经附近或者目标结构之内，另一端则通过皮下脂肪层与电刺激器相连。在病人接受手术过程当中和手术刚结束后，医护人员都会使用手中的医护人员遥控器对刺激参数进行调整，如刺激强度、频率、波形等等。等待系统调试完毕，病人回家以后就可以通过病人遥控器对电刺激仪器进行控制。值得注意的是，病人遥控器的功能相对于医护人员遥控器的功能要简单得多——它一般只能控制刺激的开关和强度的调节，而不能调试其他更复杂的参数设置。
图4.以波士顿科学公司（BostonScientific）的系统为例，植入式脊髓刺激的系统和各类型的电极与导线的展示。脑深部电刺激，骶神经电刺激，甚至是迷走神经电刺激系统与本图描述的系统有很多类似的地方[4]。
接下来就让我们走近神经调控技术，按照刺激目标的不同，更深入地了解神经调控医疗仪器的作用机制和用途。
01
脊髓电刺激（SpinalCordStimulation）
脊髓电刺激治疗主要是用于缓解顽固性疼痛，在过去的很多年一直是神经调控市场的最大占有者，是数十年来使用最广泛的神经调控医疗仪器，预计这种普遍性还会持续很多年。
许多病人在手术康复之后，或是在严重受伤事故康复后（如车祸），背部会出现顽固不化的疼痛症状。在背部创伤已经恢复到完好的情况下，疼痛信号还一直在产生，使得病人没有办法进行正常的工作学习活动。一个著名的案例是NBA金州勇士队的主教练SteveKerr。年，他不得不提早退出对球队的赛季执教，让助理教练代替，原因就是他的顽固型后背疼痛没有办法得到有效的调解，使他不得不停止工作，在医院接受治疗。
创伤部位产生的疼痛信号通过脊髓传递到大脑，从而让人感受到疼痛。而脊髓电刺激技术通过调节刺激的波形、频率和强度，就可以改变或阻断疼痛信号的传递，使得病人的疼痛感处在一种可以忍受的范围内，甚至可以忽略不计。大部分病人将这种感觉描述为一种轻微的麻刺感（tinglingsensation）[5]。
脊髓刺激器是一个完全植入体内的仪器，需要经历创伤性很大的手术来完成。一般情况，刺激导线与电极植入在背部脊柱椎管骨膜与硬脊膜之间的硬膜外腔内，电刺激器则植入在背部下方与臀部上方的皮下脂肪层内（图5）。相比起顽固性疼痛，使用该医疗仪器的病人所感觉到的、由电刺激产生的轻微麻刺感可以忽略不计，由此病人就可以正常地生活和从事学习活动了[5]。
图5.脊髓刺激器在人体植入的位置[6]。
02
脑深部电刺激（DeepBrainStimulation）
脑深部电刺激仪器的整个系统和脊髓电刺激仪器比较相似。但是由于功能和植入位置不同，脑深部电刺激仪器的电极构造和软件系统与脊髓刺激系统有着很大差异。目前FDA批准的脑深部电刺激仪器主要用于治疗帕金森病震颤症状以及相关的运动障碍。
帕金森综合征病人的基底节（basalganglia）有70%分泌多巴胺的细胞都已经死亡，并伴随有星形胶质细胞和小胶质细胞等神经胶质细胞的凋亡[7]。虽然这些细胞死亡的原因目前还不清楚，但已知的是，这些基底节细胞的死亡和病变直接影响了大脑的其他运动区域，因为基底节连接着大脑五大运动神经相关的通路[7]。因此，脑深部电刺激的刺激目标主要是丘脑下核以及附近的区域，即电极针顶端的若干电极被植入在这些部位或附近（图6）。当帕金森病人的这些大脑结构损伤到达一定程度后，就会出现运动震颤和手脚麻木的症状。在药物对帕金森病震颤治疗无效的时候，深部脑刺激治疗对降低运动震颤等症状有着显著的效果。当然，帕金森病人还伴随着情绪失常和睡眠紊乱等其他非运动功能失调的症状，但是深部脑刺激对这些症状的治疗目前还没有展现出任何效果。
图6.脑深部刺激器的结构和在大脑的植入位置[8]。
此外，美敦力和Neuropace公司的脑深部电刺激系统还能治疗癫痫病。在癫痫病中，一部分大脑神经元重复放出不规则的生物电。这些病态生物电不属于人类正常活动需要放出的生物电，从而对人体正常肌体活动造成严重影响，例如癫痫病人出现肢体强力抽搐、四肢僵硬、短暂丧失意志等等。癫痫的具体发病原理非常复杂，科学家也没有完全搞清楚，但是现在普遍认为它和遗传因素、大脑病变或损害有关，例如脑肿瘤、中枢神经系统的感染等等[9,10]。脑深部电刺激通过对病灶经行电刺激，可以减少异常脑电信号的扩散，从而减轻癫痫患者的症状。
目前，脑深部电刺激系统还被广泛运用在很多其他疾病的研究，包括自闭症、肥胖症、记忆障碍等。值得一提的是，脑深部电刺激还有上文提及的脊髓电刺激都是通过调节或者扼制病理信号，使得疾病症状得到缓解，从而使病人的生活质量得到改善。这种治疗方法可能会减缓这些疾病的恶化速率，但是并不能从根本上治疗或根除这些疾病。
03
骶神经电刺激（SacralNerveStimulation）
骶神经神经刺激器系统与之前所讲的两种电刺激系统类似。在植入过程中，电极的植入目标是在骶1到骶4有脊髓分支出来的神经（图7）。脊髓在这几段分支出来的神经主要控制腹部器官以及支配区域肌肉的运动和感觉，控制下肢的坐骨神经也从这里分支出来。目前FDA只批准了用骶神经刺激器来治疗顽固性尿急尿频，虽然其病理机制还不完全清晰，但是通过对骶神经的电刺激，患者的症状可以得到有效的缓解[11]。骶神经电刺激目前还被用于研究其他疾病的治疗，包括顽固性便秘、顽固性腹部疼痛、性功能障碍等。
图7.骶神经刺激器在体内植入的位置[12]。
除此之外，刺激胫神经（Tibialnerve）对于很大一部分尿急尿频患者也很有效果。胫神经是坐骨神经一大分支，往上也是在S1到S4段汇入脊髓。目前FDA批准的胫神经刺激器，是通过一根穿刺过皮肤的针来连接外部的刺激器，类似于中医针灸用的针。针头扎在胫骨神经附近，针尾通过导线连接到外部的刺激器。经皮刺激胫神经（PercutaneousTibialNerveStimulation,PTNS）不需要做手术植入骶神经刺激器，这样就减少了手术带来的风险（图8）。当然PTNS治疗的缺点也显而易见——它要求患者坐在一处保持姿势不动至少半小时，使用起来不方便，并且需要每星期治疗一次，患者体验感非常不佳。
图8.经皮胫神经刺激（PTNS）示意图[13]。
另外，现在还有一种完全植入在脚踝皮下的微小电刺激器正在研发中，这种刺激器与外界的通信设备通过无线的方式连接，从而刺激胫神经。目前该系统还在临床试验阶段，还未被批准进入市场。
04
迷走神经刺激（VagusNerveStimulation)
迷走神经可谓是大脑控制内脏最重要的一条神经之一。向上，迷走神经连接大脑深处髓质一个叫“疑核”的部位，该处的神经元控制着喉咙、语音、以及食道吞咽等各种运动功能；向下，迷走神经构成副交感神经系统，调节心脏、肺部、以及各个消化器官等内脏的活动。
在植入式迷走神经刺激器系统中，扁平的电刺激器被植入在胸口前的皮下脂肪内——人体这个部位的几何表面比较平坦，可以防止植入之后产生的空间翻转移动。导线在皮下连接植入在胸前的刺激器和植入在迷走神经上的电极（图9）。不同于前面介绍的任何系统，迷走神经的电极并没有很长的电极针——它其实是包裹在神经束周围的袖带电极。袖带电极虽然绕在神经周围，可以增加电刺激对目标神经的刺激效率；但同时由于它构造特殊，需要医生在神经束周围做手术植入这些电极，这大大增加了手术风险，因此有很多医生不愿意做袖带电极的植入手术。目前FDA批准的植入式迷走神经刺激器主要有两家公司，分别是Cyberonics和LivaNova。他们的产品都是治疗顽固性癫痫的。
图9.迷走神经刺激在体内植入的位置，以及袖带电极植入在神经束上的示意图[14]。
从解剖结构来看，迷走神经向上在脑干内延髓处汇入大脑。延髓以及附近区域产生的病理神经信号是基底前脑和岛叶皮层癫痫的病灶。迷走神经刺激抑制癫痫的基础原理虽还不甚清楚，但是据有限的动物模型实验推断，比如对大鼠迷走神经的刺激，激活迷走神经所产生神经电信号到达脑干延髓区域后，抑制了该区域产生的病理信号，从而减少了部分癫痫发作的病源[15]。
虽然目前市场上已经出现了各种各样的植入式迷走神经刺激器，但是这一领域仍然是神经工程和神经科学方面的研究热门。由于迷走神经功能庞大且复杂，并且连接着许多身体系统，使用迷走神经刺激器来治疗其他疾病的研究也在火热进行中，这其中就包含了肥胖症、胰腺功能调节、血压调节以及消化系统调节等与健康生活息息相关的病症。
除了植入式迷走神经刺激器以外，经皮电刺激仪器也非常普遍。顾名思义，它可以直接通过对皮肤表面的刺激来激活迷走神经。表面电刺激虽然没有植入式刺激器刺激得精准，但是它还是能够治疗或缓解某些病症，比如说用来治疗丛集性头痛。这种头痛常在晚间发作，发作时固定于一侧眼及眼眶周围，患者会感到眼睛及眼眶有胀感或者压迫感。于是，一款手持的非侵入式经皮迷走神经刺激器被研发出来，通过表皮上的电刺激来刺激迷走神经，从而治疗丛集性头痛（图10）。
图10.Elctrocore公司的手持表面经皮迷走神经电刺激器，治疗丛集性头痛[16]。
05
人工耳蜗（CochlearImplants）
人工耳蜗是目前神经电刺激医疗仪器里面对原理研究最彻底、也是商业化最广的一个产品。值得一提的是，人们通常讲的神经调控医疗仪器并不把人工耳蜗包括在内。但是作为神经电刺激里商业化最成功的例子，在这里也给大家做个简单的介绍。
正常情况下声波进入外耳道振动鼓膜，鼓膜通过振动从而使中耳的砧骨、镫骨、锤骨相继发生运动，继而捶打耳蜗使得它里面的淋巴液体发生振动，这些振动又激活耳蜗里面的毛细胞，毛细胞受到振动后放出动作电位，传递给听觉神经，这样听觉神经就将声音信号传递给了大脑。
如果中耳受到了不可逆的损伤，鼓膜的振动就不能激活耳蜗。这种情况下，传统的助听器就不起作用了，病人则需要植入人工耳蜗来恢复其损失的听力。如图11所示，人工耳蜗医疗仪器主要分为两部分——外部装置和内部装置。外部装置是由微型麦克风采集环境里的声波，然后通过声波信号处理后，由外部的一个无线发射器向体内传输信号。相对应的，内部装置有体内信号接收器，植入在头部皮肤下和颅骨以外，位置与外部的信号发生器相对应。体内的信号接收器然后将接收到的声波信号转化为电流刺激，通过导线将这些电流注入到电极上。由于导线的末端分布着多个电极，并且随着耳蜗的形状植入在耳蜗内，这些电流会随着声音信号的变化而对耳蜗的毛细胞进行电刺激，从而使得毛细胞有规律地放电，这样听觉神经就被人为的激活，大脑也能再次接收到外界的声音信号了。
图11.人工耳蜗体外和体内植入式系统的示意图，以及在用户使用时的情况[17,18]。
06
其他电刺激
除了前面介绍的脊髓电刺激、脑深部电刺激、骶神经电刺激、迷走神经电刺激以及人工耳蜗等，其实还有很多神经电刺激仪器正在研发当中。比如Bioness和MicronMed公司生产的无线植入式电刺激系统，就可以与体外的发射器相连来刺激体内的神经元目标（图12）。这些系统可以用于人体各个部位疼痛的理疗，例如肩部疼痛、膝关节疼痛、坐骨神经痛等等。根据需求的不同，体内部分的仪器会被植入在疼痛病灶部位。另外，SPRTherapeutics公司也设计了一套系统，将电极植入体内，通过导线穿刺皮肤而直接和处于皮肤表面的外部刺激器相连接。这种仪器可以用于短期疼痛的理疗，例如穿戴一个月。还有LivaNova公司设计的腕部穿戴设备，它通过表面电刺激的方式刺激手部的尺神经、正中神经等，从而减轻帕金森病人的震颤症状。
图12.Bioness无线刺激系统，病人可以通过控制器改变刺激强度，体表的外部接受器受到信号后再将这些信号传给体内植入的导线-接收器一体装置，最后电流刺激到终端目标。（图片来自网络）
目前，还有很多公司正在研发神经调控医疗仪器，许多大学与研究所也在积极开展神经调控相关的研究。大家都希望能通过激活和调节人体自身的神经系统，对那些药物治疗无效的神经系统疾病进行长期的调节和治疗。未来，我们将看见各式各样的神经调控医疗仪器，这些人们所谓的“电子药”将为很多神经系统疑难杂症的治疗开辟新的道路。
神经科学的发展和进步，工程学与科技的提升，正逐步改变着人们对传统医药的认知。我们期待神经调控这个新兴的“电子药”在不久的将来给人们带来更多突破性的手段，在治疗神经系统相关疾病中发挥重要作用。
参考文献或资料：
[1]NeurotechReports.().TheMarketforNeurotechnology:-.