文章来源：中华内分泌代谢杂志,36(9):-
原文链接：肢端肥大症诊治中国专家共识(版)
作者：中华医学会内分泌学分会
肢端肥大症诊治
中国专家共识
CK精要注释版
共识采用国际通用推荐分级的评价、制定与评估(GRADE)系统，描述共识意见的推荐强度及证据质量。
推荐强度：
强推荐使用"推荐"和数字1表示；
弱推荐使用"建议"和数字2表示。
证据质量：
●○○○，表示极低质量证据；
●●○○，表示低质量证据；
●●●○，表示中等质量证据；
●●●●，表示高品质证据。
肢端肥大症概况
肢端肥大症(acromegaly)作为一种隐匿起病的内分泌代谢疾病，以循环中过度分泌生长激素(growthhormone,GH)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)为主要特征。
肢端肥大症这一术语在年首次被使用来描述1例女性患者临床特征。
CK注01
肢端肥大症研究中的主要进展时间轴
“肢端肥大症”一词是年由法国神经病学家PierreMarie在描述一位患有此病的妇女的临床特征时第一次使用。
然而关于最早的肢端肥大症患者报道之一可以追溯到年。其他人描述过一些临床情况症状与肢端肥大症相一致，但当时使用不同的名称命名这种疾病，比如“巨大症（macrosomia）”(指异常巨大的身体尺寸)或“巨面症（prosopectasia）”(指面部变宽)。
在年，意大利医生RobertoMassalongo通过证明肢端肥大症患者的垂体肿瘤含有特殊的颗粒细胞，从而将肢端肥大症与垂体功能增强联系起来。
第一种经蝶窦入路的肢端肥大症外科治疗于年由奥地利外科医生Julius(von)Hochenegg实施。
在年多巴胺激动剂最早被用于治疗肢端肥大症，
年首次研制出短效生长抑素类似物。
在过去20年里，新药疗法在一些国家已得到批准，包括在年的培维索孟（pegvisomant），在年的长效生长抑素类似物和年的帕瑞肽（pasireotide）。
对肢端肥大症发病机制理解也有进展，包括确定在芳烃受体相互作用蛋白(AIP）的基因编码中的种系突变，以及儿科X连锁肢端肥大巨人症(XLAG)的综合征性遗传病变。
95%以上肢端肥大症由分泌GH的垂体肿瘤引起，起源于垂体生长激素细胞或垂体前叶混合分泌GH及催乳素细胞；异位生长激素分泌瘤、促生长激素释放激素分泌瘤患者总数小于5%。
CK注02
肢端肥大症的病因（见图）
肢端肥大症是生长激素(GH)释放及后续的胰岛素样生长因子1(IGF1)增加引起的缓慢进展的疾病。在大多数患者中，是由分泌生长激素的垂体肿瘤或更少见的是由于垂体增生或异位GH或GH释放激素(GHRH)所引起生长激素的分泌过量释放。医源性肢端肥大症可伴发过量或不适当的生长激素替代。肢端肥大症很少与遗传综合征相关，遗传综合征包括多发性内分泌肿瘤1型，McCune-Albright综合征，家族性肢端肥大症和Carney复合征。
出现分泌GH的腺瘤是高度分化的生长激素细胞增殖失调，生长激素细胞的合成和分泌增加引起生长激素表达和生长激素产生过量两方面的结果。这些腺瘤总是良性的，即使有局部侵袭性，也不会转移，然而，它们也可能具有激进侵袭性地生长，具有局部侵袭性，根据细胞形态、基因产物表达、细胞内GH颗粒化程度和侵袭性进行分类(具体见下表，及后文病理评估)。
垂体GH分泌受下丘脑激素的双重调控，促生长激素释放激素刺激GH分泌，生长抑素受体(SSTR)2型介导的生长抑素信号通路能抑制GH分泌，其他信号通路如IGF-1、类固醇激素和旁分泌生长因子也参与调节GH的分泌。GH通过GH受体刺激肝脏IGF-1分泌，高水平的IGF-1促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。垂体生长激素瘤是高度分化的生长激素细胞增殖失调，生长激素细胞合成和分泌增加引起GH表达和产生过量两方面结果。
长期过度分泌GH引起全身软组织、骨和软骨过度增生，表现为面容改变、下颌突出、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、多汗、骨关节病变、腕管综合征、结肠息肉、睡眠呼吸暂停综合征、代谢紊乱和心血管疾病，心肌肥厚、高血压和心律失常常见。巨人症(gigantism)和肢端肥大症均表现为过量分泌的GH和IGF-1，青春期结束和骨骺闭合前GH升高致线性增长，发生巨人症；当GH升高出现在骨骺闭合后，则发生肢端肥大症。
肢端肥大症大多数为散发。致垂体生长激素瘤的分子生物学机制至今仍不明确，目前认为与编码G蛋白调节亚单位(Gαs)基因(GNAS1)和垂体瘤转化基因(PTTG)有关。约40%散发性生长激素肿瘤与GNAS1发生点突变有关，Gαs激活使腺苷环化酶呈持续兴奋状态，细胞内cAMP水平增高，使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致垂体生长激素瘤发生。PTTG在正常垂体组织不表达，在体内或体外显示较强的肿瘤转化作用，提示可能导致垂体生长激素瘤的发生。
CK03
散发GH瘤的发病机制
散发性分泌GH的肿瘤的发病机制仍然不清晰，目前的研究认为GH瘤在生长因子或生长因子受体表达中表现出异常，细胞周期和信号转导失调，细胞周期基因表达改变，抑制肿瘤基因表达消失。信号转导失调生长激素细胞肿瘤细胞信号紊乱包括在高达40%的分泌GH腺瘤中发生，激活编码鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白G(s)亚基-α的GNAS1基因的体细胞突变(下图)。这些突变也存在于McCune–Albright综合征的患者中，也可能发展肢端肥大症的特点和诱导环磷酸腺苷（cAMP）基本的产生,从而激活编码生长激素的基因GH1的转录。下丘脑生长激素抑制素的信号通过特定的生长激素细胞表面受体抑制生长激素的产生，GNAS1突变也对抑制生长激素及其作用的药物生长抑素受体配体(SRLs)优先产生反应，生长激素抑制剂及其作用下丘脑的生长激素释放激素(GHRH）是促有丝分裂的因子，诱导cAMP产生，从而导致生长激素细胞增殖，除了增强GH分泌之外，下丘脑产生生长抑素制约着GH分泌亢进。
图
垂体肿瘤信号通路紊乱
垂体促有丝分裂的因素包括下丘脑激素、转录因子和内分泌激素，涉及垂体细胞分化和垂体细胞增殖中激素基因的转录，并有助于从小腺瘤(图a)到大腺瘤(图b)的MRI检测到的进展。垂体增殖的限制包括生长激素释放抑制因子和肿瘤抑制因子基因。从G1期到S期的细胞周期进展是由细胞周期素依赖激酶(CDK)介导的-细胞周期蛋白复合物磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(RB)，从而在转录因子E2F的释放中产生，驱动细胞增殖。CDK抑制剂阻断RB的磷酸化，从而抑制增殖。染色体不稳定、DNA损伤和衰老可能抑制垂体肿瘤恶性转化。促肾上腺皮质激素释放激素受体;GHRHR,生长激素释放激素受体;GNRHR，促性腺激素释放激素受体;SSTR，生长抑素受体。经TheAmericanSocietyforClinicalInvestigation同意修改，fromClin.Invest.Melmed,S.,–().
信号传导及转录活化因子3(STAT3)是另一种信号分子，与生长激素细胞分泌生长激素过多有关。因此，该因子可能是生长激素肿瘤的一个治疗靶点。STAT3在分泌GH的肿瘤中过度表达，导致生长激素合成增加。此外，STAT3的丰富度与生长激素分泌过多的量级相关，STAT3活性抑制阻断了生长激素细胞肿瘤异种移植瘤的生长，且抑制来自于人类生长激素细胞肿瘤的培养细胞的生长激素分泌。由于在生长激素细胞中，生长激素还诱导STAT3磷酸化和核转位（nucleartranslocation），STAT3诱导的阳性的自分泌或者旁分泌反馈回路，是生长激素细胞GH高分泌的潜在机制。
此外，最近的研究表明，生长激素细胞对葡萄糖依赖胰岛素性多肽(GIP)的异常的反应，或生长激素细胞中的GIP受体(GIPR)过表达，可以解释，一组肢端肥大症患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后，通过对抗下丘脑抑制葡萄糖诱导的活性，生长激素(GH)矛盾性的增加这一现象。
细胞周期紊乱
除了信号缺陷，分泌生长激素的垂体肿瘤细胞通常具有非整倍性、DNA损伤和细胞周期紊乱，包括细胞周期过早停止等特点。例如,分泌生长激素的肿瘤中确保染色体分离保真度的哺乳动物的安全蛋白指数，垂体肿瘤转化基因1蛋白质(PTTG1)过度表达，导致细胞周期紊乱。腺瘤中PTTG1水平过高是由于蛋白质的类泛素化（sumoylation）缺陷所致，且与PTTG1水平与肿瘤侵袭性相关。
总的来说，细胞周期的紊乱和对细胞增殖的限制，包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制因子——特别是核内的p21——过表达，导致细胞衰老，对生长激素细胞的恶性转化起缓冲作用；因此，促进和抑制细胞增殖之间的紊乱的平衡决定着GH分泌肿瘤是否具有侵袭性。
基因组的稳定性
分泌GH-腺瘤全基因组关联研究确认三种易感性基因位点(两个在10号染色体上，一个在13号染色体上)，与散发性垂体腺瘤相关，且拷贝数变异也有报道。与细胞周期或信号缺陷相一致，在生长激素细胞腺瘤中全基因组测序和体细胞拷贝数分析没有检测到典型的癌基因突变。此外,对39例分泌GH的肿瘤的基因组分析，显示在拷贝数变化上具有异质性，与基因组的不稳定性的状态相一致。在一组肿瘤中观察到高达45%的基因组破坏的拷贝数与非整倍体，以及包含有GNAS1突变。16例分泌生长激素的腺瘤的多路复用下一代测序显示肿瘤拷贝数的变异在分泌生长激素的腺瘤中比非分泌生长激素的肿瘤中更为常见。
GHRH或GH的表达的改变
异位分泌的GHRH主要发生于原发于胰腺或肺的肿瘤，和来自下丘脑的神经节细胞瘤（Gangliocytomas）。过量的GHRH作用可能导致垂体腺的增生或增大，且伴有循环GHRH水平升高，及腹部或胸部成像显示病变。虽然非常罕见，异位生长激素的产生可以发生在咽喉部（pharyngealtract）腺瘤或垂体外肿瘤(如胰腺肿瘤和淋巴瘤)。
与遗传相关的肢端肥大症罕见，相关疾病有多发性内分泌腺瘤病(MEN)1型和4型、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)、Carney综合征和McCune-Albright综合征，能促使垂体增生和肿瘤，导致肢端肥大症或巨人症。FIPA患者发病年龄较早，表现为GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，与芳烃受体交互作用蛋白(AIP)基因胚系突变有关，15%患者存在AIP突变[2]。遗传综合征X连锁肢端肥大性巨人症(X-LAG)罕见，与早期起病的儿童巨人症相关联，Xq26.3染色体微复制导致肿瘤过表达G蛋白偶联受体基因(GPR)。通常于出生后第1年内开始快速生长，伴垂体腺瘤或垂体增生相关的GH高分泌，常发生分泌GH和催乳素双激素肿瘤。早发性垂体增生可能与产前暴露于升高的促生长激素释放激素水平有关。需要采取多模式治疗方案，包括手术和放疗。生长抑素受体配体(somatostatinreceptorligand,SRL)效果较差，多巴胺受体激动剂降低催乳素水平，但对GH和IGF-1水平无明显效果。垂体增生患者因垂体功能低下风险无法进行广泛的手术，培维索孟可用于这类患者。国内报道的McCune-Albright综合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多见(76.9%)[3]。
CK注04
肢端肥大症和巨人症患者的种系和嵌合突变（下表）
GH：生长激素；MEN，多发内分泌肿瘤；PRL：催乳素；SDH：琥珀酸脱氢酶；XLAG：X-连锁肢端肥大性巨人症。外显率是估计值，因为这些综合征的罕见性。GNAS1中的突变是嵌合的后合子的突变（mosaicpost-zygoticmutations）。
CK注05
进展和问题
在过去的二十年里，对垂体巨人症和肢端肥大症的分子和遗传病因的了解增加，确定了几个遗传原因，包括多发性内分泌肿瘤(MEN)1型和4型，McCune-Albright综合征，Carney复合症和家族性孤立性垂体腺瘤。
外科手术步骤的改善，新型放射治疗技术的发展和新的药物治疗的有效性，已经带来了在肢端肥大症的治疗和管理方法方面相当大的变化。
对肢端肥大症的科学兴趣也激发了产生新发现的研究，包括对在一小部分年轻肢端肥大症患者中芳烃受体-相互作用蛋白(AIP)的和在与儿科综合征X-连锁的肢端肥大巨人症患者中的基因编码种系突变的确定（见进展时间轴注释）。
尽管人们对这种疾病有了更好的意识，诊断工具得到改进和新的药物治疗有了改善，即便使用所有可用的治疗方法，相当多的患者的疾病没有得到控制，而经济成本、死亡率和发病率仍然很高，生存质量(QOL)仍然较低。
流行病学
20世纪80和90年代研究显示，全球肢端肥大症发病率2.8～4例/百万人每年。近期报道，肢端肥大症的发病率约为10例/百万人每年，患病率40～60例/百万人每年。诊断中位年龄为40～50岁，男女发病比例无显著差异。由于发病迟缓和早期诊断困难，诊断往往平均延误7～10年。未经治疗的肢端肥大症会引起严重心血管、肺、内分泌、肾脏和肿瘤等并发症，显著缩短预期寿命。与普通人群相比，肢端肥大症患者死亡风险增加2倍，但可通过疾病生化控制而逆转。与肢端肥大症相关的死亡可由心血管、呼吸系统和脑血管疾病所致，近年来癌症也有报道。临床上诊断和治疗的延误使得并发症发生率明显增加。早期发现、早期诊断及治疗对于垂体生长激素瘤患者预后极为重要。
CK注06
发病率
0.28-0.4例/10万人
近期报道全球范围内年发病率增加至1.1例/10万人。
近期报道发病率的增高可能有以下原因：
1.认识的提高：内分泌学医生和其他专科医生对垂体疾病认识的提高。
2.规范化的诊断：年以后普遍接受的诊断标准相对简便易于操作，改善该疾病诊断。
3.肢端肥大症相关知识的传播：社交媒体和网络驱动的信息的出现，提高患者意识，患肢端肥大症的患者可能会更频繁地提出就医要求。
4.环境恶化？严重污染有关的环境变化可能导致实际发病率增加，该假设缺乏明确的机制原理，且只在少数几个研究中得到研究。
流行病学数据难以推断该病的良性差异。
估计延迟中位数在近年可缩短≤5年
由于活动性疾病的持续时间，包括在诊断时肿瘤体积较大，是大多数肢端肥大症并发症严重程度的主要决定因素，这些数据强调了在临床医生和病人进一步教育和提高人们对该病的意识非常重要。
CK注07
特殊患病率：
某些特殊人群可能会富集指端肥大症患者，即在该特殊人群中有着高于常人的肢端肥大患病率，在此类人群中进行肢端肥大症筛查有利于提高筛查的性价比；但由于肢端肥大症的罕见特性，其在特定人群中的患病率仍然低，筛查价值有待定义；（可见疾病筛查部分）
例如OSAS，一项对未经选择的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者的研究报告称，每OSAS中有2.5例患者。ACROSAHS研究是西班牙睡眠转诊中心的一项前瞻性流行病学研究，报告了每名有睡眠呼吸暂停症状的患者中肢端肥大症患病率为0.例。一项对例OSAS患者的前瞻性横断面研究只报告了一例肢端肥大症的诊断(患病率为0.2%)。因此，除非存在典型的肢端肥大症其他临床特征，否则似乎没有指证需要在所有OSAS患者中筛查肢端肥大症。
2型糖尿病患者人群中，每10万人中肢端肥大症的患病率为48例；
例如另一项研究报告说，在没有肢端肥大症状的高血压人群中，肢端肥大症的诊断几乎不可能成立的。
例如无力性关节炎（debilitatingarthritis）、例如腕管综合征、多汗症
临床表现
垂体生长激素瘤约占所有垂体肿瘤的20%，起病隐匿，肿瘤往往生长缓慢，逐渐出现症状，早期无典型自觉症状，GH升高出现一系列典型症状和(或)体征往往需要多年时间。患者主诉多以肿瘤本身引起的症状如头痛和视野缺损来就诊，也可能首先于牙科、矫形科、风湿或心脏科求诊。
一、GH过度分泌表现
肢端肥大症患者表现为躯体和代谢变化，包括软组织肥大、骨关节炎、骨骼结构改变、器官增大和高血糖，与多种合并症如高血压、心血管疾病如心脏肥大和充血性心脏衰竭、高血糖/糖尿病、结肠息肉、甲状腺结节、腕管综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关。患者常出现手足感觉障碍的周围神经病，腕管综合征占20%～64%。
1．特征性外貌：
20%的患者因面部外观改变、四肢增大或两者兼有就诊。表现为前额斜长、眉弓外突、下颌前突、齿疏和咬合错位、鼻翼增厚肥大，嘴厚舌大等。2．皮肤及软组织变化：
皮肤及皮下组织肥厚增生，足底皮肤层增厚，多汗，皮脂分泌增多，皮肤、气道黏膜及声带肥厚，音调低沉洪亮。3．骨关节改变：
全身骨骼不同程度肥大，骨架变大，骨刺形成，软骨增生。约30%～70%的患者有关节病，出现脊柱后凸、桶状胸、关节疼痛、腰背痛、手指和足趾增宽，鞋码或戒指尺寸增大。超过60%的肢端肥大症患者存在椎体压缩性骨折。4．糖代谢：
GH导致肝脏或外周胰岛素抵抗，15%～38%的患者出现糖耐量受损和糖尿病[7,8]。与一般人群对照组相比，患糖尿病的风险增加(危险比4.0，95%CI2.7～5.8)。5．心血管系统：
为最主要死因之一。高血压发生率为33%～46%，以舒张压升高更为明显，随年龄增长而增加[7,8,9]。此外，还有心律失常、心肌肥厚、心脏扩大、左心室舒张功能降低、动脉粥样硬化等表现。脂质组学研究显示，肢端肥大症患者血清磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱水平与心脏结构和功能有关[10]。6．呼吸系统：
60%～80%的患者存在呼吸功能障碍，可伴打鼾、憋气、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和活动后呼吸困难。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征常见于活动性肢端肥大症，与舌咽部和上呼吸道软组织增厚和水肿有关，发生率约为69%[11]。7．生殖系统：
男性性欲减退、阳痿，女性性欲减退、不孕、月经紊乱、闭经，可有溢乳。8．伴发恶性肿瘤：
临床观察发现垂体生长激素瘤患者肿瘤发生危险增加，与结肠息肉及腺癌关系较密切，甲状腺结节和甲状腺癌的发生率较高[12]。二、肿瘤压迫表现
约70%患者初诊时存在大腺瘤，多伴有鞍上扩展和鞍旁侵袭。垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起头痛、视野缺损(最常见为双眼颞侧半盲、单眼颞侧半盲或全盲)、眼底改变和动眼神经麻痹。肿瘤压迫还可能引起垂体功能减退。肢端肥大症临床特征见表1。
CK注08
肢端肥大症的主要临床特征
长期暴露于超量激素引起的进行性躯体外形损害和许多各种不同的系统性临床表现。虽然四肢和面部特征增大，是该疾病可见的最明显的外在表现，许多发生于肢端肥大症患者的其他的合并症和并发症，包括心血管、代谢、内分泌、胃肠、呼吸以及骨骼系统的并发症。此外，垂体肿瘤的存在可导致周围组织的局部效应。
在诊断时，患者通常表现为：
肢端过度生长，包括手足过度生长；面部过度生长，包括下颌凸出(prognatism)(下颌突出)；软组织增生。其他可能的症状包括：多汗症（hyperhidrosis）(过度出汗)，甲状腺肿，骨关节炎，腕管综合征，疲劳，结肠息肉，睡眠呼吸暂停，生殖障碍，代谢紊乱和心血管疾病，最常见的包括心肌肥厚，高血压和心律失常，但充血性心力衰竭很少发生。诊断
一、肢端肥大症早期筛查
内分泌早期诊断与评估尤为重要，强调症状不特异时进行筛查，有利于术后长期管理。当患者无明显肢端肥大症特征性表现，但出现2个或以上下述症状时需进行筛查[14]：新发糖尿病，多发关节疼痛，新发或难以控制的高血压，心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病，乏力，头痛，腕管综合征，睡眠呼吸暂停综合征，多汗，视力下降，结肠息肉和进展性下颌突出。此外，近年来研究发现面部照片的深度学习有助于肢端肥大症的诊断和严重度分级。
CK注09
关于筛查
由于肢端肥大症很少见，筛查应是减少延迟诊断时间的有效方法；
特定人群的患病率已经有一些研究；但由于疾病的罕见性质，高血压、OSAS等特定人群中肢大的比例仍然很低，因此不能提供筛查的高性价比；
一些研究人员试图通过测量IGF1水平来筛查有肢端肥大症常见合并症的患者，(例如，糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)或高血压)。然而，由于肢端肥大症的患病率非常低，通过测量IGF1水平来进行系统性筛查，即使针对选定的人群，成本效益也不高。
在版美国内分泌学会指南中推荐有肢端肥大症典型临床表现的患者检测IGF-1水平，特别是具有肢端和面部特征的患者（1
⊕⊕⊕○）；而建议在没有肢端肥大症典型表现但有下述几种相关疾病的患者测量IGF-1：睡眠呼吸暂停综合征，2型糖尿病，无力性关节炎，腕管综合症，多汗症和高血压（2
⊕⊕○○）。并建议检测IGF-1水平作为肢端肥大症的初始筛查，因为它是综合GH分泌的标志物。IGF-1水平与GH水平呈现对数线性关系。循环IGF-1半衰期约为15小时，血清水平相对稳定，但IGF-1结合蛋白的存在显着延长了IGF-1半衰期。IGF-1水平正常可以有效地排除了肢端肥大症诊断。肢端肥大症的假阳性诊断可能发生在妊娠和青春期晚期。需要注意的是，肝肾功能衰竭、甲状腺功能减退、营养不良、严重感染和糖尿病控制不良可能会导致IGF-1值的假性升高、正常或降低。口服雌激素可使肝脏对GH的反应性降低，导致IGF-1水平降低。需要根据临床发现来解释IGF-1升高而GH正常的情况，因为这可能反映早期疾病。
新的高性价比方法，如肢端肥大症可以通过使用面部照片凭借计算机软件检测出来，特别是在病人显示轻度畸形特征，对于不熟悉肢端肥大症的医生有用。在未来，人工智能，使用深度学习算法，可能会提供更多强大的工具，以帮助诊断肢端肥大症。
除肢大GH过渡分泌的特异和非特异症状作为筛查线索外，发现肢大的另一个重要途径是发现垂体占位；推荐有垂体占位病变的患者检测血清IGF-1以除外肢端肥大症。（1
⊕⊕⊕○；版美国内分泌指南）；垂体性意外瘤可分泌任何一种垂体前叶激素，GH分泌过多可能在临床上表现并不明显。有报道仅有轻微症状和轻微身体疾病特征的患者亚组可能表现出垂体瘤以及GH和IGF-1水平升高。
肢端肥大症诊断流程图见图1。
图1肢端肥大症诊断流程图
注：IGF-1：胰岛素样生长因子1；GH：生长激素；MRI：磁共振成像；MDT：多学科团队；a：当患者无明显肢端肥大症特征性表现，但出现2个或以上下述症状时需进行筛查；新发糖尿病，多发关节疼痛，新发或难以控制的高血压，心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病，乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出二、定性诊断
1．血清GH和IGF-1水平测定：
具有典型肢端肥大症临床表现，尤其是具有肢端和面容特征的患者，推荐进行IGF-1测定(1
●●●○)。
对无典型肢端肥大症表现但合并严重状态者，如睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、无力性关节炎、腕管综合症、多汗症和高血压，建议进行IGF-1测定(2
●●○○)。
有垂体占位病变患者，推荐测定IGF-1以排除肢端肥大症(1
●●●○)。
不推荐随机GH水平用于诊断肢端肥大症(1
●●●○)。
对IGF-1水平升高或不明确的患者，推荐口服葡萄糖耐量试验(OGTT)GH抑制谷值1μg/L用于诊断肢端肥大症(1
●●●○)[16,17]。
通常口服75g葡萄糖进行OGTT，分别在0、30、60、90及min取血测定血糖及GH水平。建议选用灵敏度≤0.05μg/L的GH检测方法。
点评：GH刺激肝脏分泌IGF-1，其作用主要经IGF-1介导来完成。IGF-1与GH水平呈对数线性关系[18]。循环IGF-1半衰期约15h，血清水平相对稳定，推荐IGF-1作为肢端肥大症的筛查指标。GH半衰期短，存在间歇性分泌。青春期后IGF-1水平随年龄增长而降低，其正常范围与年龄和性别显著相关，IGF-1测定结果应与年龄和性别相匹配的正常值范围(正常均值±2个标准差)进行对照，血清IGF-1高于年龄和性别相匹配的正常值范围时，判断为血清IGF-1水平升高，能反映治疗过程中疾病的活动性。IGF-1假阳性结果可能发生于妊娠期或青春期晚期。口服雌激素使肝脏对GH反应下降，致IGF-1水平降低。
CK注10
GH/IGF-1检测和生化判断
根据症状，临床上疑似肢端肥大症的患者，检测在OGTT中未受抑制的血清IGF1浓度的增加和高血清GH水平行生化确诊。事实上，在健康的个体中，血糖升高抑制垂体分泌生长激素，从而降低血清生长激素水平。虽然这种降低的机制尚未完全清楚，葡萄糖介导的下丘脑生长抑素的增加似乎是最合理的解释。当垂体腺瘤自主分泌超量生长激素时，这种生理调节就会丧失，GH水平不再受口服葡萄糖的抑制。血清IGF1水平测量
IGF1水平测量是一线生化诊断检测，而且，根据年内分泌学会临床实践指南，推荐对有典型临床表现的肢端肥大患者测量血浆IGF1水平。事实上,IGF1测量比生长激素测量简单（见后面所述的GH水平测量中的内容），因为只需要一个血样，可以在一天的任何时间点上获取。IGF1的测量也被建议在没有肢端肥大症的典型表现的患者中进行，但有相关的情况，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS),2型糖尿病，使人衰弱的关节炎，腕管综合征、多汗症和高血压，或有垂体肿块。
由于其在肢端肥大症的临床诊断和随访中的重要性，一些关于IGF1的测量的方法学观点值得注意。世界卫生组织IGF1国际标准(IS02/)是按厂商的IGF1检测方法推荐的。随着IGF1水平的增加与GH浓度的对数平行，随健康个人群年龄的增长而降低，标准数据（从健康人群获得的值，将病人的值与其对比评估是否不正常）应该是从所有年龄组中的随机选择的个体中测得的。使用不同的IGF-1检测方法筛查各种大型人群获得标准数据是可得到的。值得注意的是，在正常妊娠期间，青春期和后青春期阶段，血清IGF1浓度高于平均水平。而未控制的糖尿病或肾功能衰竭，IGF1水平低于平均水平。因此，这些情况可能会对应用IGF1检测方法诊断肢端肥大症造成阻碍。
生长激素水平
生长激素水平测量被认为是肢端肥大症的二线生化诊断检测，对于诊断通常一个样本是不够的。肢端肥大症的(清晨，或随机时间采样的)血清生长激素基础水平升高。然而，在健康个体中也可以发现高的生长激素水平，由于偶发性自然的生理性生长激素分泌，导致生长激素水平升高，范围从(大部分时间)无法检测到峰值水平可达30μg/L。的确，垂体GH的分泌是受下丘脑生长激素抑制素和生长激素释放激素（GHRH）双重调控影响的。当生长抑素（大多数时候）占优势时，生长激素水平会很低，而当GHRH占优势时，可观察到GH达到峰值水平(每天大约有12个高峰，主要是在睡眠期间)。美国内分泌学会临床实践指南因此建议不要依赖从随机采样中测量到的生长激素水平来诊断肢端肥大症
⊕⊕⊕○）；相比之下，患者的血清IGF1水平有升高或不确定，推荐确诊诊断可以通过在OGTT测试期间,在确认高血糖后，观察到的GH水平缺乏抑制(未能抑制1μg/L；)。
GH的临界值（排除切点）1μg/L应该减少到0.3μg/L或更低,因为,广泛使用的敏感的化学发光或荧光测定检测方法，其检测极限非常低，为0.10--0.30μg/L,一些有明确的临床表现和高IGF1水平的肢端肥大症患者，由于轻度GH过度分泌，可能出现GH水平被抑制(OGTT期间1μg/L）。
然而，提出一个普遍性的OGTT下GH临界值的建议可能是不现实的，如葡萄糖抑制后的GH水平高度依赖于用于测量生长激素水平的测定方法。然而,大多数肢端肥大症患者的基线GH水平和OGTT后的GH水平明显升高，肢端肥大症的生化诊断通常很直截了当。高达30%的肢端肥大症患者。口服葡萄糖后，生长激素水平作为反应自相矛盾地增加。
2．其他垂体功能评估：
推荐进行垂体功能减退评估，对激素缺乏者进行激素替代(1
●●●○)。
点评：建议完善垂体功能评估，对催乳素、卵泡刺激素、*体生成激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素及靶腺激素游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、血清皮质醇和性激素进行测定。如有显著多尿、烦渴多饮等表现，需评估垂体后叶功能。已有腺垂体功能减退患者应做相应靶腺激素替代治疗。约30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能继发于垂体柄被肿瘤压迫，或者混合性分泌肿瘤所致，诊断区分有时较为困难。
CK注11
垂体功能评估
关于垂体功能评估可见