摘要
目的：应用光学相干断层血管成像(OCT)检测剥脱性青光眼、原发性开角型青光眼和健康人*斑旁和乳头周围血管密度的日变化。
材料和方法：在这项前瞻性横断面研究中，36例剥脱性青光眼患者、34例原发性开角型青光眼患者和35例健康人接受了检查。采用光学相干断层扫描(OCT)检测乳头周(放射状乳突周围毛细血管)和*斑旁(浅层)的血管密度。分别于当天09：00、11：00、14：00、16：00获取光学相干断层扫描血管造影读数。相应地评估眼压值。组内相关系数用于评估重测变异性。
结果：在测量的任何时间，在任何一组的*斑旁或乳突周围区域，眼压或血管密度值都没有发现日变化。剥脱性青光眼组颞区血管密度在各时间点均明显低于原发性开角型青光眼组。(Mann?WhitneyU检验：09：00，P=0.；11：00，P=0.；14：00，P=0.；16：00，P=0.)。各组*斑旁和乳突周围区域重复性好(XFG范围：0.?0.，POAG范围：0.?0.，对照范围：0.?0.)。
结论：在剥脱性青光眼和原发性开角型青光眼患者中，尽管一天内眼压和视网膜血管密度值没有明显变化，但估计视网膜血流动力学的日波动可能是重要的。研究发现，在任一时间点，剥脱性青光眼患者颞区放射状乳头周围毛细血管密度均低于同等严重程度的原发性开角型青光眼患者。
关键词：剥脱性青光眼，原发性开角型青光眼，昼夜*斑旁血管密度，昼夜乳头周围血管密度，光学相干断层扫描血管成像
前言
视网膜血管密度(RetinalvascularDensity，VD)和眼内压(Infot，IOP)已被确定为眼动力学变量，它们在每天24小时的周期中变化，表现出昼夜节律。某些其他危险因素也有昼夜节律，如眼血流和眼灌注压，它们已被发现与青光眼的血管病因有关。尽管如此，已经使用不同的方法对青光眼患者的昼夜眼血流量进行了研究，并报道了矛盾的发现。
一种可以检查脉络膜和视网膜微血管的非侵入性方法是光学相干断层血管造影(OCTA)。使用这种方法，可以收集不同视网膜层微血管的定量和定性数据。近年来在青光眼患者进行的OCTA分析中观察到*斑和乳头周围血管减少。这些研究表明青光眼的严重程度与*斑和乳头周围区域的血管有关。
目前的文献包含与OCTA参数的日变化相关的有限信息。一些研究报道了剥脱性青光眼(XFG)和原发性开角型青光眼(POAG)患者乳头周围视网膜和*斑的血流灌注减少。当前的文献缺乏与健康对照相比使用OCTA来研究XFG和POAG患者昼夜视网膜VD中IOP变化和定量变化的任何研究。本研究利用OCTA对XFG患者的乳头周围和*斑旁Vd的昼夜波动进行了研究，目的是将其结果与具有同等严重程度的青光眼损害的健康对照组和POAG患者进行比较。
材料与方法
本前瞻性观察横断面研究包括70例青光眼患者、36例XFG患者、34例POAG患者和35例正常对照者(即健康人)，其中青光眼患者30例，青光眼患者36例，开角型青光眼患者34例，正常对照组35例。科目招募在年7月至年9月期间进行。研究方案遵守了“赫尔辛基宣言”的规定。此外，还获得了GaziYa?Argil医院道德委员会的批准(决定日期：年6月14日，第号)。研究中使用的方法和程序首先向受试者描述，然后对研究中包括的每个受试者以书面形式获得知情同意。一旦招募了青光眼患者进行研究，就从眼科诊所连续招募了年龄相匹配的健康志愿者。
纳入标准包括年龄40岁，房角镜检查确定的开角状态，最佳矫正视力≥20/40，1.0D的柱面误差和+3.0D或?3.0D的球差。被排除在研究之外的患者包括那些有眼科手术史的人，除了没有复杂的白内障手术和没有明显的后囊混浊；非青光眼视神经病变；或任何视网膜病史。被排除的患者还包括那些被诊断为痴呆症或阿尔茨海默病或有中风病史的人。患有糖尿病或系统性高血压的患者也被排除在外。在研究期间，允许继续使用药物治疗，如局部抗青光眼治疗。然而，被建议服用口服碳酸酐酶抑制剂的患者没有包括在研究中。
POAG被描述为房角镜视盘中的一个开放角度，显示青光眼改变和青光眼视野(VF)缺陷，但没有任何可检测到的视神经损伤来源。除了这些观察之外，瞳孔扩张后在瞳孔边缘或晶状体前囊上方出现的脱落物质被描述为XFG。未做过眼内手术、眼科检查正常、室颤试验正常、视盘外观正常、眼压≤为21mmHg且无任何眼压升高病史的患者为健康志愿者。只对每个受试者的一只眼睛进行了分析，以避免个体差异。所有参加研究的受试者都进行了标准的眼科检查。检查包括使用自动验光仪(KR-；日本东京Topcon公司)验光、眼压(Goldmann平压眼压计)、BCVA、眼底检查、房角镜检查和眼前段检查。使用光学生物测量系统(ALScan，Nidek，日本)测量每只眼的眼轴长度(AL)。还使用Scheimgflug相机(PentacamHR，Oculus，德国)测定了所有受试者的中央角膜厚度(CCT)。使用标准的自动视野检查对所有受试者进行室性心动过速(VF)分析。为此，瑞典交互阈值算法(SITAFAST，尺寸III白色刺激)与30-2标准程序(HumphreyVisualFieldAnalyzerII，型号；CarlZeissMeditecAG，德国)一起使用。
用OCTA测量视网膜血管和结构参数
下一步是利用该系统(美国加利福尼亚州弗里蒙特OptovueInc的RTVueXRAvanti)进行OCTA成像。对于OCTA分析，我们使用制造商提供的分析软件(.2.0.35版)。我们获得了两种制作三维En-faceOCTA的扫描方案：4.5×4.5mm的扫描通过血管盘模式定位于视神经头(ONH)，6×6mm的扫描通过血管视网膜模式定位于中心凹。下一步是将血管数据自动转换为VD图。这涉及到计算VD占血管覆盖面积的比例。然后提取和分析*斑部*斑中心凹旁浅层视网膜OCTA和ONH的放射状乳头周围毛细血管(RPC；ONH浅毛细血管丛)扫描的VD值(%)。评估由3mm外径和1mm内径环面包围的旁中心凹VD。为了进行浅层*斑扫描，计算了*斑旁区域的所有四个区段(鼻区、下区、颞区和上区)以及平均*斑旁区域的vd(图1)。类似地，为了进行RPC扫描，计算了RPCVD的所有六个扇区(颞区、鼻上区、颞上区、颞下区、鼻下区和鼻区)和平均乳头周围区域的Vd。RPC层从ILM延伸到RNFL的外部限制。乳头周围区域被定义为从视盘边界延伸的0.75mm宽的椭圆形环(图2)。
除了OCTA血管参数外，还对每个参与者的结构参数进行了评估。其中包括*斑神经节细胞复合体(GCC)的总厚度和视网膜周围神经纤维层的平均厚度。采用*斑扫描法测定GCC厚度。GCC是内丛层、神经节细胞层和神经纤维层的厚度之和。为了获得更好的颞部边缘采样，GCC扫描的中心在颞部自动移动0.75mm。这样生成的地图显示了GCC的整体的平均厚度(以微米为单位)。使用标准的青光眼方案和ONH图形成来确定RNFL厚度。ONH沿直径为3.45的圆作为地图的中心，以微米为单位提供整个平均RNFL的读数。
昼夜测量
在一天内用4个不同的时间段进行OCTA成像和眼压测量。具体来说，这几个时间段是9时、11时、14时和16时。所有受试者在09：00~09：30之间进行第一次每日测量，11：00~11：30进行第二次每日测量，14：00~14：30进行第三次测量，16：00~16：30进行第四次测量。研究人员要求受试者在分析日不吃巧克力或咖啡。受试者确认他们遵守了这一建议。同一专家技术人员(Y.A.圣卡)。在可能的情况下，对未散瞳的患者进行所有的OCTA扫描。此外，在特定位置的黑暗环境中保持固定的照明条件被用来获得所有的OCTA测量值。OCTA图像的评估由两名合格的检查员(A.A.D和M.K.)执行。他们对研究人群戴着面具。只选择信号强度为≥46且没有分割失败的图像进行研究。
对于每个疗程，OCTA之后是Goldmann压平眼压计(GAT)，以评估纳入研究的眼睛的眼压。两名合资格主考员(S.A.及圣公会)。进行了GAT。所有的评估都是使用相同的工具和遵循相似的方法进行的。使用的仪器是已经校准的眼压计，在移动评估新参与者时进一步校准。测量两次眼压，取平均值进行统计学分析。研究参与者被要求在测量眼压之前不要摄入任何咖啡因。确保所有参与者都符合这一要求。
统计分析
样本量是通过参考现有研究来确定的。使用0.05%和90%功效的2型I类错误，我们需要每组33名参与者的样本来比较方案。内相关系数(ICCs)用于评估重测变异性。通过比较单个操作员在同一位置获得的四个测量值来计算ICC。ICCS小于0.40为差，介于0.4至0.6为中等，介于0.61至0.80为良好，大于0.8为优秀。使用SPSS(社会科学统计软件包)版本15.0(SPSSInc，芝加哥，伊利诺伊州，美国)和GraphPadInStat演示版本进行统计分析。连续变量用均值±标准差表示，分类变量用计数(频率)表示。分类变量的组间比较采用卡方检验和Fisher精确检验。两组比较采用Mann-WhitneyU检验，连续变量比较采用Kruskal-Wallis检验和后Dunn检验。组间日变化采用Friedman检验和Wilcoxon?秩和检验。结果是在95%的置信区间和可接受的显着性水平P?中进行评估的。
结果
在这项研究中，选择了40名XFG，40名POAG和35名健康受试者作为样本，但后来由于XFG的两个高度远视和3名来自POAG组的系统性高血压患者被排除在研究之外，因为这些选择存在偏差标准。XFG的两只眼睛因不符合标准而被排除，POAG患者的三只眼睛因描绘了低质量OCTA图像而被排除。这项研究共检查了只眼。其中XFG组36例36眼，POAG组34例34眼，健康对照组35例35眼。XFG组、POAG组和对照组的性别、年龄、中央角膜厚度、偏侧性、眼轴长度和基线眼压值无统计学差异(P?；表1)。与XFG组和POAG组相比，对照组的斜视视力、总GCC及平均RNFL、MD和PSD值均显著升高。而青光眼和开角型青光眼的最佳矫正视力、晶状体状态、总GCC或平均眼压、未经治疗的眼压、MD和PSD值均无统计学差异(P0.05；表1)。人工晶状体眼的比例在两组间无差异[XFG：6眼(16.7%)，POAG：6眼(17.7%)，FISHER精确检验；P?0.]，扫描时均无明显后囊混浊。XFG组和POAG组的所有成员在检查时都在使用局部抗青光眼药物(单一治疗或联合治疗)。此外，与XFG组相比，POAG组前列腺素类似物的使用率明显高于XFG组(χ?平方检验；P=0.；表1)。
XFG组、POAG组和健康人各测量区域的ICC值如表2所示。XFG组、POAG组和对照组的ICC值分别为0.~0.、0.~0.和0.~0.(表2)。各时间点*斑浅层和视网膜色素上皮细胞层的OCTA图像信号强度指数如表3所示。两组间信号强度指数差异无统计学意义(Kruskal?Wallis检验，P0.05；表3)。
XFG和POAG患者及健康人*斑旁、乳头周围VD和眼压日变化的研究
目前的研究包括深入分析*斑浅层中凹旁区域(鼻、颞、下、上、中)和放射状乳头周围区域(颞、鼻上、颞上、颞下、鼻下、鼻和平均；表4)的VD值。组内测量没有显示任何*斑旁或乳突周围区域的眼压或VD值有统计学意义的日变化(弗里德曼检验，P?0.05；表4)。我们还研究了各组眼压和眼压的日变化规律。这些组中没有一组显示出*斑旁或乳突周围区域眼压或血管性痴呆的明显的日变化模式(表4)。但三组间比较，*斑旁及乳头周区均有显著性差异(Kruskal-Wallis检验，均P0.05)。两组眼压差异无显著性(Kruskal-Wallis检验，P?0.05)。XFG组与POAG组各时间点的*斑旁、乳头周围VD和眼压值的比较如表5。XFG组颞区VD在各时间点均明显低于POAG组(Mann-WhitneyU检验：09：00，P=0.；11：00，P=0.；14：00，P=0.；16：00，P=0.；表5)，与POAG组比较差异有统计学意义(MANN-WhitneyU检验：09：00，P=0.；11：00，P=0.；14：00，P=0.；16：00，P=0.；表5)。
讨论：
研究人员证明，对视盘和*斑的OCTA分析能够量化VD，并且具有相当高的可重复性。这使得对青光眼损害的检测非常灵敏。多项研究的OCTA结果表明，青光眼患者*斑和乳头周围区域的VD降低。然而，只有少数研究使用OCTA来分析青光眼患者*斑和乳头周围区域VD值的日波动(表6)。此外，这些研究通常集中在POAG患者身上，大多数不包括健康对照。
在这项前瞻性横断面研究中，XFG组、POAG组和对照组的*斑浅层*斑旁凹旁区(PF-SML)和RPC处乳头周围区(PP-RPC)的VD值没有明显的昼夜波动。我们的主要结论是，虽然Eather组没有发现眼压-Vd的日波动，但XFG组的颞叶乳头周围Vd在所有时间点都低于POAG组。根据这些研究人员的说法，OCTA测量很大程度上受到图像质量的影响，SSI降低的眼睛可能会出现视网膜VD降低。在我们的研究中，没有对SSI的OCTA图像进行校正；然而，只包括高质量的OCTA扫描(SSISSI46)，并且就SSI而言，各组之间的SSI没有统计学意义上的差异。由于*斑浅层的巨大投影伪影将其血管层再现到深层，导致图像质量下降，因此本研究没有独立地对*斑深层的VD进行分析。因此选择*斑浅层进行分析。
Bochichhio等人进行了可比性的前瞻性研究，他们分析了GCC和视网膜神经纤维层在一天中的两个时间段(08：00和19：00)的乳头周Vd和厚度的日变化。这项研究涉及28名青光眼患者的46只眼，31名高眼压(OHT)患者的53只眼和38名健康人的62只眼。正如在我们的研究中一样，该研究的主要结果是在三个研究组中，全天获得的乳头周围区域的VD值没有变化。当健康受试者的眼睛与青光眼和陈旧性青光眼患者的眼睛进行比较时，OCTA分析没有发现视网膜神经纤维层或GCC的厚度有任何日波动。
在前瞻性横断面研究中，Baek等人还分析了20例POAG患者和19例健康人单日5个时间点(08：00、11：00、14：00、17：00和20：00)ONH和*斑浅部乳头周围区的眼压和VD值以及全身血压，与对照组相比，POAG组颞叶*斑浅层VD值的日波动更明显。研究人员还发现了日变化模式的差异，这些差异在晚间获得的读数中最为突出。另一方面，在我们的研究中没有检测到三组的PP-RPC和PF-SML的VD或IOP的日变化。同样，三组的PP-RPC和PF-SML的VD和IOP均未检测到日变化模式。我们的发现与Baek等人的发现之间的差异可以归因于这两项研究的研究设计不同。根据Baek等人的说法，两组*斑浅层在晚上测得的VD值有较大差异。可能的原因可能是平均眼灌注压(MOPP)和舒张压(BP)在晚上降低。然而，在我们的研究和Mansouri等人进行的研究中，VD值没有在晚上测定，这两项研究都缺乏对MOPP和BP的评估。然而，Bochichio等人的发现与我们的结果是一致的，因为他们也无法检测到乳头周围区域VD值的任何显著的日变化，尽管检查也是在晚上进行的。
Verticchio等人对40名参与者的67只眼进行了研究(21名OAG患者的32只眼；6名OHT患者的10只眼和13名健康人的25只眼)。本研究分别于9：00、11：00、14：00、16：00、18：00测定ONH和RPC部位的VD百分率和血流指数。他们的发现与我们的发现一致，即在健康人、OHT患者和OAG患者这三组中，OCTA衍生参数的变化相对较小。
此外，还评估了眼压、血压和MOPP的日变化。3组平均动脉压(MAP)和平均眼压(MOPP)虽无差异，但各时间点的个体眼压值和平均眼压值在3组间均有统计学意义，与我们的研究结果相反。这就是我们的发现与Verticchio的发现不符的地方。这可能是由于两项研究的研究设计不同所致。全身性高血压患者也参与了他们的研究。局部药物和全身药物对眼压的影响可能是导致两项研究不同的原因之一。他们的结论是，与眼压不同，OCTA测试几乎可以在白天的任何时候进行。
在我们的研究中，POAG组和XFG组每次测量的平均VD值之间的比较显示，POAG组和XFG组的功能和结构损害程度相当，XFG组的颞叶乳头周围区域的VD值有统计学意义的变化。Park等人进行了一项回顾性横断面研究，涉及39名POAG患者的39只眼和39名XFG患者的39只眼。与MD和年龄匹配的POAG患者相比，XFG患者在鼻部和下鼻部乳头周围区域的RPC处的VD显著降低。Philip等人对26例XFG患者和28例POAG患者的*斑VD进行了比较。在XFG组，虽然没有考虑颞象限和下象限，但使用基于象限的方法时，鼻侧和上象限的*斑浅层VD明显小于鼻象限和上象限。Jo等人进行了一项研究，他们考虑了49只POAG患者和49只XFG患者的眼睛。研究结果表明，年龄和青光眼严重程度相似的XFG组和POAG组在乳头周围VD或大部分*斑浅层VD参数上没有明显差异。因此，他们假设*斑深层可能是缺血性损伤的更好指标，与浅层相比，受青光眼严重程度的影响可能较小，如果XFG眼睛受到缺血性损伤的影响更大，那么深层组之间就会有差异。他们发现，尽管XFG的*斑区深层VD低于POAG，但在校正混杂因素后，这些差异并不持续。相反，这三项研究没有对视网膜VD值进行昼夜分析，因为他们每天只测定一次VD值。我们的研究是使用OCTA比较健康受试者与XFG和POAG患者之间*斑中心凹旁和乳突周围区域的每日VD值。
剥脱症患者经历的挑战与POAG患者不同。首先，因为并不是每个剥落的受试者都有青光眼，所以检测青光眼的变化在什么时候开始是很重要的。在剥脱综合征(XFS)期间遇到OAG时，与POAG相比，极有可能眼压升高并表现出更大的变化，这是由于XFG的严重程度所致。早期青光眼试验发现，脱落物质是青光眼进展风险中最关键的独立因素。
研究人员还发现，与POAG相比，调节眼压的XFG的进展率更高，尽管眼压变化范围广和基线眼压升高与预后更差和进展率高有关。虽然XFG的特点是高眼压性疾病，但青光眼的发展和进展的风险可能会因存在压力无关的危险因素，如球后受损和眼血流灌注异常而增加。Yüksel等人用彩色多普勒超声检测XFG和XFS患者的眼眶血流速度。这些作者报告说，无论是否存在青光眼，XFS患者的眼睛血流量都显着减少。Ocakoglu等人将22只单侧XFS与患者对侧眼和22只健康眼进行比较，发现XFS和非XFS对侧眼与健康对照眼相比，ONH区和乳头周围区血流均明显受阻。在??nar等人的研究中，OCTA测量显示，与健康眼相比，XFS眼的浅表视网膜血流量和VD显着下降。88名参与者参加了Goker等人进行的横断面研究，他们招募了只眼，包括40只受XFS影响的眼睛，40只单侧XFS患者的未受影响的眼睛，以及48只对照眼。他们发现，单侧XFS患者患眼的RPCVDS明显低于他们的健眼和健康参与者的眼睛。由于相当低的RPCVDS，XFS患者可能出现毛细血管缺陷或视神经头低灌注。
尽管当对所有三组的点测量进行比较分析时，*斑旁和乳头周围VDS均有显著性差异，但眼压差异无统计学意义(P0.05)，眼压差异无统计学意义(P0.05)。在健康人中，视网膜VD变化可通过自动调节得到补偿。因此，在这些个体中没有发现视网膜循环的显著变化。因此，可以说，在POAG和XFG患者中，这种补偿机制不起作用或受到损害。尽管青光眼患者(特别是XFG患者)的眼压变化被认为比健康人更明显，但某些健康人的眼压波动可能比控制良好的青光眼患者更明显，这仍然是可以接受的。预期VD值会显示出较低的重复性，并伴有青光眼引起的损害增加。
在这项研究中，几乎所有受试者的疾病严重程度均为中等（在XFG组中，平均MD为?8.34dB；在POAG组中，平均MD为?8.41dB）。对于严重到中度的青光眼患者，应该考虑日间和夜间(如果可能)视网膜VD和眼压读数，而不是只用一个读数来分析视网膜状况。
在我们的研究中，在青光眼患者和健康受试者中计算了OCTA数据的重测重复性。每组的中央凹旁和乳头周围区域的重复性很高，几乎都非常好（XFG组范围：0.-0.，POAG组范围：0.-0.，对照组范围：0.-0.）。
本研究存在一定的局限性。它受到样本量小的限制。眼压和视网膜VD测量只在白天进行，而不考虑晚上和晚上的检查。因此，本研究中记录的眼压和视网膜VD所显示的无变异模式可能并不能代表完全的昼夜变化。此外，在检查期间还允许使用药物，如局部抗青光眼治疗。这增加了VD读数的日变化可能受到抗青光眼治疗的影响的可能性。以往的研究表明，降眼压药物可以减少昼夜波动。因此，在这项研究中，每日眼压和视网膜VD变化的真实大小可能被错误地计算出来。Takasagawa等人报道，β-阻滞剂眼药水的使用与减少*斑浅层的VD有关。这可能是因为β受体阻滞剂显示出血管收缩作用，从而降低了VD。此外，本研究排除了处方口服碳酸酐酶抑制剂的患者。由于样本量较小，本研究不能进行亚组分析。最后，POAG组和XFG组的眼血流动力学改变和与视网膜血管相关的系统血流动力学变化没有被考虑在内。然而，由于患有全身性高血压或糖尿病的个体没有包括在这项研究中，可以说这些受试者中不存在全身血流动力学波动。
没有发现XFG和POAG组的眼睛在年龄，CCT，AL，BCVA，晶状体状态，MD和GCC/RNFL厚度MD方面有任何显着差异。诸如屈光不正或眼轴长度等混杂因素的差异也可能解释了当前研究结果与先前论文的结果之间的差异。
综上所述，这项研究的主要优势在于，它是比较XFG患者和POAG患者（与严重程度相当的患者）的眼睛之间的*斑浅表层的昼夜中央凹VD和RPC的乳头周围VD的方法。健康受试者。在这项研究中，与POAG组相比，XFG组在每个时间点在RPC上表现出的颞叶周围乳头VD较小，这可能表明XFG组的血管参与更为强烈。从这些结果可以推断，XFG受影响的眼睛可能有更大的青光眼损害风险，特别是在ONH部位，因为较低的乳头周围VD。虽然两组青光眼的眼压和VD测量在一天中都相当稳定，但分析视网膜血流动力学的日波动对于检测XFG组和POAG组的早期损害可能有相当重要的意义。仍然建议将来进行一项纵向的全日性视网膜VD研究，以确定乳头周围和*斑旁VD减少与青光眼损害易感性之间的任何可能联系。
文献整理翻译：张晴
编辑
王小丫
原文为本地编辑，如转载请注明出处
无条件欢迎分享转发至朋友圈
为人人享有看得
见的权利而努力
2万+眼科医生的选择，中国防盲治盲第一