动眼神经损伤

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TUhjnbcbe - 2020/11/18 21:03:00

紫杉类药物的抗肿瘤作用于年被发现,经历长达30年的研究后,自年12月29日起,由美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)正式批准用于治疗晚期卵巢癌等多种肿瘤。在中国,获批用于临床的紫杉类药物包括紫醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(以下简称“白蛋白紫杉醇”)。年,白蛋白紫杉醇被美国FDA批准用于晚期乳腺癌的治疗,年在中国获批上市,是第一个被美国FDA批准的用于乳腺癌治疗的纳米技术药物。临床实践中,紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗,如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等,是肿瘤化学治疗的基石药物。紫杉类药物的出现显著提高了肿瘤患者的生存率,然而,其在治疗过程中也会带来多种短期和长期不良反应,严重影响患者的生活质量,进而影响药物使用的依从性,导致减量或停药,对治疗结局产生不利影响。鉴于此,规范化管理紫杉类药物在肿瘤治疗过程中的*性至关重要。化疗致周围神经病变(chemotherapyinducedperipheralneuropathy,CIPN)是化疗药物对周围神经功能造成的损伤,以及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征。CIPN是紫杉类药物的常见不良反应,对临床医生和患者都是一种巨大的挑战。即使停止紫杉类药物治疗后,紫杉类药物相关周围神经病变仍可能继续恶化,这一过程被称为“滑行”现象。周围神经病变导致的疼痛、麻木、无力等症状严重影响患者日常生活,降低患者总体生活质量。因此,为帮助临床医生更好地管理紫杉类药物相关周围神经病变,减轻其对患者治疗结局的影响,提高患者的依从性,改善患者生活质量,达成《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》。

紫杉类药物相关周围神经病变的发病机制目前尚未完全清楚;已知微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损均与CIPN的发生密切相关。

紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较为常见,首先出现于足部和手部,主要表现为麻木和刺痛等;运动和自主神经功能损伤的发生率相对较低;各种紫杉类药物相关厨围神经病变发生率和缓解时间有所差异。

药物所使用溶剂,如聚氧乙基代蓖麻油和聚山黎酯80与神经*性发生相关。此外,紫杉类药物的剂量水平(单次和累积剂量)、输注时间和治疗持续时间均与周围神经病变发生相关;年龄、合并症(如糖尿病、甲状腺功能亢进等)、肥胖、吸烟史、饮酒史和神经系统疾病病史等均可能与周围神经病变风险增加相关;基于目前的研究,尚未有公认的分子生物标志物可以预测CIPN的高危人群。

紫杉类药物治疗开始前,须记录患者既往史、合并症及其治疗情况;此外,还需进行神经系统检查,记录可能存在的任何感觉和运动异常。紫杉类药物相关周围神经病变主要临床特征包括:①肢体远端感觉受累为主,符合长度依赖性特点(例如手套和长袜分布);②病变出现与紫杉类药物使用有时相关系,包括用药后发病、停药减轻、再用加重;③紫杉类药物相关周围神经病变需与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。紫杉类药物相关周围神经病变严重程度评估包括基于医生的评估和基于患者的评估两方面。

一般来说,CIPN的发生是逐渐进展的,但也有部分患者在接受化疗后突然发病。紫杉类药物相关周围神经病变的主要临床特征如下:①远端受累为主的多发性周围神经病变,符合长度依赖性特点(例如手套和长袜分布);②病变呈对称性分布;③在给予神经*性化疗药物后发病,临床过程表现为:起病缓慢,病初感觉症状可有暂时性缓解,之后可表现为进行性加重(轴突损害)或感觉症状在开始化疗后急性发生、发展(神经元病);④临床主要表现为感觉神经受累的症状和体征,包括感觉异常、感觉迟钝、感觉减退、感觉过敏和疼痛;⑤运动功能相对保留,部分患者可伴有轻度至中度肢体无力,在感觉病变分布区可有肌肉萎缩。周围神经病变的出现与紫杉类药物使用的时相关系,包括用药后发病、停药减轻、再用药时加重等,是确诊紫杉类药物引起周围神经病变的主要依据。

神经电生理的发展使CIPN的诊断和评估有了更为客观的指标,但是CIPN的诊断还需结合患者临床症状、体征和神经电生理结果综合分析。神经电生理评估一般包括神经传导(nerveconductionstudy,NCS)和针电极肌电图,其中NCS具有更高的诊断价值。NCS对感觉和运动纤维病变的评估具有无创性、标准化、敏感度高的特点。因此,NCS是CIPN综合诊断中的一种方法。紫杉类药物相关周围神经病变须与多种其他原因导致的周围神经病相鉴别。①肿瘤本身相关的副肿瘤综合征:可表现为感觉神经元病或慢性感觉运动性周围神经病。②营养缺乏相关周围神经病:由于肿瘤消耗或其他因素导致的营养摄入不足,也可导致多发性远端型周围神经病的发生。③糖尿病性周围神经病变:由于糖尿病患病率较高,肿瘤患者常可伴有糖尿病,部分患者在肿瘤发生前可能已经存在周围神经病,也需加以鉴别。

早期关于紫杉类药物致周围神经病变预防相关的药物研究主要包括乙酰左旋肉碱、谷胱甘肽、维生素E等。然而这些药物在预防CIPN的研究中尚存在很多局限性,包括证据级别低、样本量小、缺乏安慰剂对照以及在某些情况下为非随机研究设计,甚至不同临床试验的数据是相互矛盾的。目前仍有大量研究致力于发现可用于预防CIPN的药物。

1级或2级周围神经病变一般无需调整剂量,3级或4级周围神经病变主要管理方法为降低化疗药物剂量和/或延长用药间隔周期。

如出现3级以上周围神经病变可以个体化判断是否需要停止治疗,直至恢复至2级或小于2级,并需在后续治疗中降低用药剂量。对于经紫杉醇注射液治疗发生重度周围神经病变的患者,建议所有后续疗程的剂量降低20%。对于经多西他赛治疗发生3/4级周围神经病变的患者,多西他赛的剂量应由mg/m2减至75mg/m2,或由75mg/m2减至60mg/m2。若患者在60mg/m2剂量时仍出现重度周围神经病变,则应停止治疗。白蛋白紫杉醇mg/m23周方案治疗乳腺癌的剂量调整方法为:初次出现严重感觉神经病变,后续疗程减量至mg/m2;再次出现严重感觉神经病变,后续疗程减量至mg/m2。白蛋白紫杉醇mg/m2单周方案治疗非小细胞肺癌和mg/m2单周方案治疗胰腺癌时,如患者出现重度周围神经病变,建议所有后续疗程的剂量降低25mg/m2。

感觉异常周围神经病可使用的药物包括B族维生素(维生素B1、B6、B12和复合维生素B)、叶酸和烟酰胺。神经病理性疼痛可使用的药物包括三环类抗抑郁药(阿米替林)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(度洛西汀和文拉法辛)和钙通道阻滞剂(加巴喷丁和普瑞巴林)。

由于缺乏有效的CIPN治疗方法,因此患者教育策略成为更多

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