病例分享
医院东院区神经内科
主持郭书英病例分享陈林玉
陈林玉，硕士，主治医师，医院东院区
第一部分：病例信息患者张XX，女，42岁，已婚，农民，四川人
主因视物成双、走路右偏3天入院
现病史：患者缘于3天前无明显诱因出现视物成双，双眼向右侧凝视时重影明显，伴有行走向右偏斜，行走不稳，需家人搀扶，症状呈持续性，伴有头晕，无言语不清、饮水呛咳、肢体无力、头痛、恶心、呕吐等症状，医院，头颅CT阅片示双侧侧脑室旁及双侧基底节区多发缺血灶，给予输液治疗（具体不详），患者症状无好转，遂来.院收入.科。
既往史：既往脑梗死病史2年，当时仅表现为左手麻木，治疗后未遗留后遗症。否认高血压、糖尿病、冠心病病史。无烟酒等不良嗜好。无明显家族遗传史。
体格检查：T36.7℃P79次/分R19次/分Bp/84mmHg
心肺腹查体未见明显异常。
NSPE：神志清楚，言语流利，反应稍迟钝，定向力正常，计算力、记忆力下降，双瞳孔正大等圆，光反射灵敏，左眼内收、上视受限，外展及下视自如，右眼可自主活动，无眼震。双侧额纹对称，右侧鼻唇沟变浅，咽反射存在，伸舌右偏，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双侧腱反射（+++），双巴氏征（-）,双侧掌颌反射阳性。感觉共济查体未见明显异常。颈软。
头颅CT如下：
初步诊断：急性脑梗死。
第二部分：诊断与治疗定位诊断：依据左眼活动受限定位于左侧动眼神经核，结合右侧面舌瘫，存在交叉体征，定位于中脑脑干（面神经核以上）；依据腱反射（+++），掌颌反射阳性，强哭强笑，定位于双侧锥体束。
定性诊断：依据青年女性，急性起病，以视物成双、走路右偏为主症，既往脑梗死病史，查体可见神经系统阳性定位体征，头颅CT示多发缺血灶，定性为缺血性脑血管病。
治疗：阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀钙降脂固斑、丁苯酞改善循环、奥拉西坦营养神经等治疗，症状迅速改善。
第三部分：影响检查入院后完善头颅MRI+MRA+DWI检查：
头颅DWI示：左侧颞深部脑白质及中脑导水管周围脑质弥散受限病变，考虑急性脑梗死。
MRI示：双侧基底节区、辐射冠脑白质、丘脑脑质多发脑梗死，部分软化灶形成，并周围胶质增生，双侧额顶深部脑白质散在多发缺血、变性灶；脑萎缩、脑白质稀疏；
血尿便常规、生化全项、同型半胱氨酸、凝血功能、风湿四项、自身抗体、抗心磷脂抗体等均未见明显异常。
心电图、心脏超声未见异常。
患者头颅DWI示急性脑梗死，且与.们的定位相一致；经常规治疗，患者症状迅速改善，入院3天后视物成双及走路右偏基本消失。看上去完美的结果是最终的结局吗？故事还在继续……
问题：1.患者为青年卒中，无脑血管病常见危险因素，病因是什么？
2.患者皮层下对称性弥漫分布的白质病变是何原因？
3.CISS分型如何？
第四部分：基因检查第五部分：拓展学习下面我们一起来学习一下CADASIL
CADASIL(8)
这是年发表的一篇关于CADASIL综述，讲解的很详细.
在这篇综述的基础上，我又查阅了一些文献，翻译整理了一下，供大家参考。
CADASIL(Cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy)伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
概况：
CADASIL是一种少见的常染色体显性遗传脑血管病，临床特征为偏头痛发作、反复的皮质下TIA或卒中发作、认知功能减退、痴呆。它是由于19号染色体上Notch3基因突变引起。
年，法国学者范博加特首次描述两姐妹发病，如同快速进展的Binswanger.年，根据瑞典家系的特点命名该病为“遗传性多梗死性痴呆”。日后有出现了各种不同的名称。年，法国学者Tournier-Lasserve提出使用CASASIL名称，并报道了病变基因位于19号染色体上；次年在巴黎召开了第一届国际CADASIL会议。年，该学者发现CADASIL是由Notch3基因的各种突变所引起的。
目前全世界范围内已有多个家系病例报道，但是它真正的流行情况不是很明了。我国文献于年首次报道了一例家系，目前国内发现的家系已达20余个，约多例患者。目前认为，在65岁以下的腔隙性梗死和白质病变中CADASIL约占2%，而在50岁以下的病例中，CADASIL占到11%，也就是说CADASIL是引起中青年小卒中及白质脑病的一个重要原因。.
临床特征：
1.偏头痛
20-40%的患者出现有先兆的偏头痛，发作前有典型视觉或感觉先兆，持续20-30分钟，之后出现持续数小时的头痛，头痛是最早出现的症状，多发生在30岁。发作频率在不同家系和患者中不同。有的患者一生中仅有一次发作，有的患者每月发作数次。
2.皮质下缺血事件
TIA和缺血性梗死示CADASIL最特征性的表现，也是出现率最高的症状，大约60-85%的患者都会出现。平均发生年龄是49岁，而且大部分病例都没有常见的血管危险因素，如高血压等，这也是它和B的一个重要的鉴别点。缺血事件主要发生在皮质下，67%的病人表现为典型的腔隙梗死综合征，如纯运动或感觉障碍，共济失调性轻偏瘫，感觉运动性卒中，构音不良-手笨拙综合征等。大部分病人反复发生卒中，终将出现走路困难、尿急尿失禁、假性球麻痹、痴呆等。
3.精神症状
约20%的患者伴有情感障碍，如重度抑郁、躁狂，这些症状在MRI上显示出典型的病变以前往往被错认为是双向情感障碍。淡漠行为表现为动力缺失和自主行为减少，而且与抑郁无关，淡漠行为也是CADASIL的典型临床特征，大约见于40%的病人。
4.认知功能下降或痴呆
认知功能受损是CADASIL第二常见的临床表现，大部分病人早期表现为执行功能障碍，及处理速度的减慢，这些可以通过一些精细的测验发现。一项对42个家系病人的汇总分析显示执行功能障碍大约出现在35-50岁，多伴有注意力和记忆力的改变。但记忆力缺损的程度较轻，这是与AD不同之处。认知功能减退逐渐进展，随着反复的卒中发作终将导致痴呆和假性球麻痹。
5.其他
个别病例可出现癫痫，颅内出血，流域性脑梗死，突聋，帕金森病等。CADASIL主要损害中枢神经系统，这是它的临床表现特征之一。
在这里需要指出的是，偏头痛是欧美高加索人群患者的常见首发表现，而我国及亚洲其他国家中偏头痛的发生率较低，常以缺血性脑卒中为首发和主要临床表现，这种差别可能与种族差异有关。因此，偏头痛在我国患者尚不足以作为此病临床诊断的必需特点。
这是北京医学年28卷10期贾建平教授发的文章
这是CADASIL临床表现的时间列表.
病程特点通常是20-30岁首先出现有先兆的偏头痛，40-50岁开始反复发作TIA或卒中，50-60岁出现痴呆。60岁时出现行走困难，65岁卧床，男性患者在65岁左右死亡，女性患者在71岁死亡。通过这个图，还可以看出MRI出现异常信号的时间要早于除偏头痛以外的其他症状很长时间。图上的虚线的意思是MRI上最早发现病变的确切时间不详，是个估计值，因为一般是出现症状以后才进行MRI检查的，随着年龄的增加，磁共振上出现异常的信号越来越明显（颜色越来越深）。这也提示我们在临床工作中，遇到典型的偏头痛，查一个MRI，如果出现白质病变，提示有可能以后会逐渐出现反复发作的卒中，进展为CADASIL。
影像学特征
众所周知，MRI是显示皮质下梗死和白质脑病最好的检查，MRI这项检查的出现对CADASIL诊断至关重要。通过上面的图表我们可以看到，仅有少数的早期偏头痛的患者MRI上是正常的，在其他的临床症状出现之前10-15年，MRI上就已经有改变了，并且随着增龄而增加，大约35岁时所有的患者在MRI上均有改变。早期典型表现在T2和FLAIR上很明显，表现为脑室周围、半卵圆中心点状、结节状病变，后逐渐融合成片状，弥漫性，对称分布，其中在外囊和颞极白质病变被认为是CADASIL特征性表现。基底节和丘脑也可受累，这是CADASIL与多发性硬化的区别点之一。脑干和胼胝体也可受累。
还有一些其他的MR成像技术虽然对CADASIL没有诊断价值，但对它的临床表现非常有用。简单看一下。DWI可以显示新近多发的梗死，25-69%的病人T2星上可以见到微出血（因为它是小动脉的病变）。弥散张量成像在丘脑等正常或不正常的白质区域可以看到水弥散的增加，这与患者出现执行功能下降和临床症状的严重程度相关，这提示弥散图谱可以作为预测疾病进展和治疗是否有效的一个指标。脑容量的测量可以显示脑萎缩，这和认知功能下降相关，CADASIL患者脑萎缩的程度是同龄对照者的三倍。
这是一个61岁的男性，有卒中、步态不稳、执行能力下降和记忆力受损的病人，图A是T1像上可见桥脑、基底节、豆状核、半卵圆中心多发的腔隙性梗死；B图是FLIAR像，可见白质弥漫的高信号，双侧颞极可见异常信号。C图是T2星，丘脑和脑干可见小点状的低信号，提示微出血。
箭头所指的在皮层和皮层下交界区有多发的低密度病变，扩大的血管周围间隙，见于约67%的病人，这也是CADASIL特征性表现之一，这些病变与颞极的白质高信号融合在一起。
病理特征
从肉眼上看，主要是典型的脑小动脉的病变：脑室周围、半卵圆中心可见弥漫的白质稀疏、脱髓鞘，在白质和基底节可见腔隙性梗死和扩大的血管周围间隙。在认为没有受累的皮层，可以见到广泛的神经元凋亡，尤其在皮层的第三和第五层。图A:在颞叶、岛叶皮层和皮层下交界区可见多发的腔隙性梗死和扩大的血管周围间隙；半卵圆中心也有；B图显示的是丘脑纹状体筛孔样状态；C图是放大40倍的HE染色，箭头所指的是扩大的血管周围间隙；D图是用羟甲苯基酚类的染色，可见半卵圆中心白质脱髓鞘，箭头所指是小腔隙灶；E是倍下Tunel染色，显示的是枕叶皮层第三层神经元凋亡，核固缩。
一般正常情况血管周围间隙中的相关动脉的直径小于零点四毫米，另外有一个很狭小的间隙存在于血管的旁边，大概有零点三毫米，所以通过核磁共振检查是查不出来的。公认的正常血管周围间隙是直径小于两毫米
这是另外一篇文章里的图。A图空心箭头所指的是白质区三个比较老的中等大小的脑梗死，黑色箭头所指的是双侧壳核腔隙性梗死。B图上箭头所指的是半卵圆中心一个小囊性的梗死。A和B图上显示的脑室都扩大，这和脑萎缩有关。
超微结构显示，病变主要累及脑和软脑膜上小的穿通支动脉，病变既非动脉硬化性，也非淀粉样变性，主要累及-um的小动脉和微动脉。表现为管壁增厚、管腔狭窄，在中膜和外膜之间大量的颗粒性嗜锇性物质沉积在血管平滑肌细胞表面，引起血管平滑肌细胞形态改变最终消失，GOM也是CADASIL特征表现之一。另外在小毛细动脉也可见到这样的病变，图A是免疫染色，应用的抗Notch3抗体，显示的是小动脉动脉壁变厚，平滑肌细胞变性，Notch3聚集在残存的平滑肌细胞周围。
虽然临床表现都局限在脑部，但小动脉的病变却可以出现在其他器官，如脾脏、肝脏、肾脏、肌肉、主动脉和皮肤。这就使得我们可以通过比较小的创伤皮肤活检寻找嗜锇性物质来诊断CADASIL，皮肤活检通过这种单克隆免疫染色特异性很好，敏感性不定，有报道是45-57%。这是一张皮肤小动脉的电镜图，可见不规则的平滑肌细胞，箭头所指的是嗜锇性物质，沉积在平滑肌细胞表面。SMC平滑肌细胞，EC内皮细胞
分子机制
CADASIL是NOTCH3基因突变引起的常染色体遗传病。NOTCH3基因包含33个外显子，编码的是一个由个氨基酸组成的具有受体功能的跨膜蛋白，其细胞外区域包含34个表皮生长因子重复序列，每个表皮生长因子包含6个半胱氨酸残基、3个Notch/Lin12重复序列，一个跨膜区域和一个细胞内区域，细胞内区域包含7个锚蛋白重复序列。目前报道的已有多种形式的突变，其中外显子3和4是最常见的位点，它们编码的是第2-5个表皮生长因子。95%的突变属于错义突变，还有少数的是拼接点突变、缺失突变，所有的突变都会引起组成表皮生长因子的半胱氨酸残基数目的改变。
CADASIL是NOTCH3基因突变引起的常染色体遗传病。它编码的是一个由个氨基酸组成的跨膜受体蛋白，其细胞外区域包含34个表皮生长因子重复序列，每个表皮生长因子（包含6个半胱氨酸残基）、3个Notch/Lin12重复序列，一个跨膜区域和一个细胞内区域，细胞内区域包含7个锚蛋白重复序列。目前报道的已有多种形式的突变，其中外显子3和4是最常见的位点。95%的突变属于错义突变，还有少数的是拼接点突变、缺失突变，所有的突变都会引起组成表皮生长因子的半胱氨酸残基数目的改变。
Notch3是由细胞外结构域和细胞内结构域通过非共价键连接在一起的异二聚体，与配体结合后在蛋白酶的作用下分解，Notch3细胞内部分进入细胞核，与转录因子RBPJk作用激活靶基因继而发挥作用。
基因突变使得Notch3细胞外部分逐渐积聚，而细胞内部分没有改变，积聚在小动脉平滑肌细胞表面的细胞外成分与沉积的GOM紧挨着。然而，Notch3细胞外部分是否是GOM的一个组成部分目前尚有争议。
治疗
虽然近些年人们对CADASIL的病理机制等方面的研究有了很大的进展，但是治疗方面却没有有效的办法。对于偏头痛的治疗，一般情况下是不需要预防性用药的，因为偏头痛的发病频率比较低，如需应用，常用的药物有：抗癫痫药或B受体阻滞剂。急性期的治疗，我们应尽量避免应用血管收缩剂，例如麦角类衍生物，曲普坦类，可选用常规的止痛剂和NSAIDS。
脑卒中的预防同我们常见的非心源性栓塞引起的卒中一致，可以使用抗血小板药物，但不要使用抗凝药物，因为患者本身有颅内出血的风险。另外还有针对危险因素的治疗：血压高的病人要降压，但这样会不会加重低灌注损伤不是很明确；高血脂的病人应用他汀类药物，因为除了我们所熟知的功能，一项动物实验的结果表明他汀能增加脑血流量。
一项多中心随机双盲对照实验评价多奈哌齐对CADASIL患者认知功能效果的研究，研究结果发表在8年柳叶刀神经病学上：入选条件是MMSE评分在10-27分之间或连线试验得分在平均分1.5倍标准差以下的病人，随访18周，发现多奈哌齐对认知分量表的评分没有影响，而能改善患者的执行功能，这也是与AD的区别点之一。
康复、物理治疗、心理支持和护理对慢性、病情较重的、处于衰弱状态的病人也是很重要的，还有遗传学的建议尤其对于无症状的而高风险携带致病基因的人也是很重要的。
诊断标准
?Davous和Bequet于年提出了诊断标准和排除标准
?㈠probableCADASIL:①50岁以前发病；②至少出现下列临床表现中的2条：卒中样发作伴持久的体征，偏头痛，显著情感异常，皮质下痴呆；③无脑血管病危险因素；④有常染色体显性遗传证据；⑤MRI显示脑白质异常，而无皮质梗死灶。
?㈡defineCADASIL:符合很可能的CADASIL诊断标准，存在Notch3基因突变证据和（或）病理证实GOM沉积为特征的小动脉病。
?㈢possibleCADASIL：①50岁以前发病；②无持久性的体征的卒中样发作伴轻度情感异常，全面性痴呆；③有轻度脑血管病危险因素，如轻度高血压、轻度高脂血症、吸烟、口服避孕药等；④家族遗传史不明或不完全性家族遗传史；⑤MRI显示非典型的白质改变。
?㈣exclusive标准：①70岁以后发病；②严重高血压或伴心脏病或全身性血管病；③家族中无类似发病者；④年龄35岁，MRI正常者。
众所周知，基因检测对实验设备、技术要求都比较高，而且花费高、需要的时间长，只有少数机构才有资质进行基因检测。那么在临床工作中就要求我们如何挑选合适的病人进行基因检测，达到既不漏诊，又不过度检测，就显得非常有实际应用意义了。年意大利的几位科学家试着制定一个基因前的初筛量表，对病人进行评分，根据评分的结果判断是否需要进一步行基因检测。敏感性96.7%，特异性74.2%，简易而实用。
发言与讨论：
郭伟斌：青年女性，急性起病。查体可见左侧动眼神经及右侧面神经受损。无长束征。定位在左侧中脑。定性先考虑脑梗死。既往有脑梗塞史，无常见危险因素。查青年卒中病因，如免疫病，心脏病，药物等
衡水二院刘步：视物成双，走路向右侧倾倒，左眼内收受限，伴有头晕，定位在脑干，中脑为主，既往卒中存在，考虑还是缺血卒中可能性大，危险因素可以查血管动脉炎，占位，夹层，凝血等可能
衡水二院刘步：发病机制怎么定？
衡水二院刘步：两处梗死，脑干和枕叶，但后循环血管尚可，来源是穿支还是心源或者其他
衡水二院刘步：脑干下边的层面，有个圈？
卜医院神内：寻找原因，穿支动脉？炎性改变？进一步完善相关检查，
卜医院神内：但是患者的临床表现和影像学有些对不上吧
医院神经内科：可以做个TCD发泡实验
枭隼高燕*：四十岁的人八十岁的脑？可否动员做活检？
衡水二院刘步：感觉不太像多发硬化呢，但和这次发病怎么一起呢
医院神经内科：TCD发泡实验加微栓子监测应该查查
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