铁的消化、吸收、代谢与功能机理
李安*
铁的使用有悠久的历史，最早的使用应该始于陨石，在公元前年，埃及人已有铁的使用记载出现在宗教经文中，约公元前年时，古代小亚细亚赫梯人是第一个从矿石中熔炼铁的，铁开始规模化的使用，铁器时代开始了。近现代的年，RenéAntoineFerchaultdeRéaumur第一个解释了为什么钢、熟铁和铸铁包含一定量的木炭后会更卓越。在以后的工业化大革命中，炼铁方法不断改进，并伴随着工业化的发展。铁是比较活跃的金属，价位有+2、+3、+4、+5、+6价，常见的是+2和+3价，因此铁离子在体内可以起氧化还原的作用。铁是动物体内含量最多的微量元素，每千克体重含铁约70mg（母猪：50；0-35日龄仔猪：36-40；鸡：80），在哺乳动物、鸟类体内，几乎所有的铁（＞90%）都以铁合蛋白的形式存在，如血红素。成人体内约有4～5克铁，其中72%以血红蛋白、3%以肌红蛋白、0.2%以其它化合物形式存在，其余为储备铁。储备铁约占25%，主要以铁蛋白的形式储存在肝、脾和骨髓中。游离铁的含量很低，因为一是三价铁水溶性差，二是二价铁对细胞有*性。铁在原料中分布广泛，但是动物对植物来源的铁利用率较低，铁在豆类原料中主要以铁蛋白（蛋白质与Fe3+的混合体）形式存在，在动物原料中有血红素铁（Fe2+）存在。动物营养中一般不考虑原料中的铁含量，而额外按动物需要量添加，如FeSO4等。铁在体内的消化、吸收、代谢、功能等见表7-11。
表7-11铁的消化、吸收、代谢与功能
吸收与代谢
二价铁、三价铁和血红素铁及螯合铁有不同的吸收方式。
不同形式铁的吸收
Fe3+的吸收：在胃酸和胃蛋白酶的作用下，原料中的Fe3+被释放出来，其中一部分可被还原成Fe2+；在胃中，铁可结合到一种由胃壁泌酸细胞分泌并被称为胃铁蛋白的糖蛋白上，铁-胃铁蛋白随食物进入十二指肠。Fe3+被小肠上皮细胞吸收的方式有两种：①在小肠肠腔内，Fe3+在顶端膜表面被维生素C或十二指肠细胞色素b（DCYTB，又称十二指肠铁还原酶，是一种跨膜氧化还原酶，利用细胞内的维生素C作为电子供体）还原为Fe2+，然后通过二价阳离子转运蛋白-1（DCT-1，也可转运Zn2+、Cu2+、Mn2+，但转运Ca2+和Mg2+的活性不强），Fe2+被肠上皮细胞吸收。②Fe3+与黏蛋白（转铁蛋白，Mobilferrin）结合并通过β3整合素（integrin，又称整联蛋白，属整合蛋白家族，是一类普遍存在于脊椎动物细胞表面，依赖于Ca2+或Mg2+的异亲型细胞黏附分子，介导细胞和细胞之间以及细胞和细胞外基质之间的相互识别和粘附，具有联系细胞外部作用与细胞内部结构的作用）进入细胞中：，β3整合素是肠黏膜细胞膜上的一种非水溶性的膜整合的异二聚体糖蛋白，Mobilferrin是胞质区的一种水溶性的单链Fe3+结合蛋白，二者可形成水溶性的复合物，并在酸性PH时Mobilferrin中的三价铁释放加速；β3整合素、Mobilferrin和β2微球蛋白、*素单氧化酶组成一个kDa的复合体，称为parferrtin，其具有还原铁酶活性，在NADPH作用下可将Fe3+还原成Fe2+。
Fe2+的吸收：Fe2+通过二价阳离子转运蛋白-1（DCT-1）被上皮细胞吸收。
血红素-Fe2+的吸收：血红蛋白在肠道酶的作用下，分解成血红素和球蛋白降解物，血红素以完整的卟啉形式由血红素载体蛋白-1（HCP1）或血红素受体（HeR）介导的内吞作用进入上皮细胞。
上皮细胞内：血红素一进入细胞就被血红素氧化酶降解，释放出Fe2+和胆绿素，Fe2+被血红素加氧酶（OH）氧化成Fe3+，Fe3+结合到parferrtin复合体后再被还原成Fe2+；这样不同来源的铁在细胞内成为Fe2+后，结合到铁蛋白聚合物上，随后被转移至小肠上皮细胞的基底外侧膜，通过膜转运铁蛋白-1进入肠黏膜固有层。膜转铁蛋白只能识别Fe2+。细胞内的铁蛋白聚合物并不储存铁，只负责转运铁到基底膜。
Fe2+转出上皮细胞的调控：膜转铁蛋白可被肝脏中表达的铁调素从细胞膜转运至细胞中并将其降解，从而抑制转铁蛋白的活性。铁调素在肝脏中由氨基酸合成，其本身是一个含有25个氨基酸的多肽，人血色素沉着病蛋白（HFE）和铁调素调节蛋白（HJV）可激活铁调素的合成，炎症时，血清中铁调素的浓度升高而降低肠道铁的吸收。
铁在血液中的运输及组织代谢：①血液转运：吸收后的铁进入血液循环，在血液中，Fe2+被铁氧化酶氧化成Fe3+并结合到转铁蛋白（TRF，又名铁结合蛋白，分子量约7.7万，为单链糖蛋白，含糖量约6%。TRF可逆地结合多价离子，包括铁、铜、锌、钴等。每一分子TRF可结合两个三价铁原子。TRF主要由肝细胞合成，半衰期为7天。TRF主要负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁，还可以TRF-Fe3+的复合物形式进入骨髓中，供成熟红细胞的生成。TRF不能结合Fe2+）。②肠外组织中：肠外细胞外膜上的转铁蛋白受体与转铁蛋白结合并通过内吞作用将其转运至细胞内，在细胞内转铁蛋白与核内体（内体是膜包裹的囊泡结构，有初级内体(earlyendosome)和次级内体(lateendosome)之分，初级内体通常位于细胞质的外侧，次级内体常位于细胞质的内侧，靠近细胞核。内体的主要特征是酸性的、不含溶酶体酶的小囊泡）融合。在核内体内，Fe3+被前列腺蛋白-3的6个跨膜上皮抗原（STEAP3，一种金属还原酶）还原为Fe2+。Fe2+随后通过DCT1从核内体转运至细胞液并结合到转铁蛋白和血铁*素（血铁*素蛋白质是一种不溶性颗粒状复合体，脱铁时的血铁*素由24个亚基组成，每个亚基约含个氨基酸残基，每个分子最多可结合个铁原子。与铁结合时其质量的三分之一是铁。存在于肝、脾和骨髓中）上储存。③在妊娠过程中，子宫转铁蛋白（孕酮诱导产生）在孕体储存和转运铁离子的过程中发挥重要作用。
铁的吸收量取决于机体的需要，其调节机制与肠黏膜细胞内铁蛋白含量有关，而铁离子从肠黏膜上皮细胞基底膜进入固有层和血液的速度受细胞内氧化还原水平的调节，在细胞内大量的Fe3+被还原为Fe2+有利于Fe2+从铁蛋白解离出来进入血液。
铁在代谢过程中可反复被利用，机体每天动用的铁远远超过外源供应量，如人每天从红细胞降解中获得的铁为20-25mg，而从食物吸收的铁则不到1mg/天，也就是说，机体内每天铁需要量的95%以上是源于体内铁的反复利用。
排泄：除了肠道分泌排泄和皮肤、黏膜上皮脱落损失一定数量的铁（1mg/每日）。
功能
铁作为血红素（卟啉环以四个配价键与铁原子相连，形成四配位体螯合的络合物）和非血红素成分对机体有重要的生理作用。含有铁的血红素蛋白包括血红蛋白和肌红蛋白；红细胞中的血红蛋白是运输氧的载体；肌红蛋白存在于肌肉中，是肌肉储存氧的“氧库”；铁还在肝、肾、心等细胞的线粒体中存在丰富，参与能量的释放。
1.铁是血红蛋白的重要部分。血红蛋白是一个四聚体，铁占血红蛋白重量的0.34%，而血红蛋白代表了超过95%的红细胞蛋白，血红蛋白中4个血红素和4个球蛋白链接的结构提供一种有效机制，即能与氧结合而不被氧化。脊椎动物中被血红蛋白转运物质的包括：①氧，从肺到运送到外周组织；②CO2和H+，从外周组织运输至肺部排出；③NO，所有细胞都能以精氨酸为前体生成的NO。
2.肌红蛋白：肌红蛋白是由一个血红素和一个球蛋白链组成，仅存在于肌肉组织内，基本功能是在肌肉中转运和储存氧。
3.细胞色素：细胞色素是一系列含血红素的化合物，广泛参与动、植物，酵母以及好氧菌、厌氧光合菌等的氧化还原反应。细胞色素作为电子载体传递电子的方式是通过其血红素辅基中铁原子的还原态(Fe2+)和氧化态（Fe3+）之间的可逆变化。根据血红素辅基的不同结构,可将细胞色素分为a、b、c和d四类。它们参与的体内反应有：①细胞色素b、c1、c和aa3参与哺乳动物细胞呼吸链调节，在呼吸链中，它们的排列顺序为Cytb，Cytc1，Cytc，Cytaa3；。细胞色素aa3是a和a3结合成的一个大分子的寡聚体，也被称为细胞色素氧化酶，它在线粒体电子传递系统中最末端负责将电子从Cytc传递给氧；细胞色素b、c、c1可将电子从*素蛋白转运至细胞色素aa3。②动物组织的细胞器内质网系膜和微生物中，广泛存在着两种重要的细胞色素：细胞色素b5和细胞色素P，微粒体细胞色素b5是NADH-△9硬脂酰辅酶A去饱和酶系中的一个组分，它从NADH-细胞色素b5还原酶（*素蛋白）接受电子后，传递给硬脂酰辅酶A去饱和酶，使硬脂酸在△9位去饱和，生成油酸。P-也是一种b类细胞色素，在肝脏微粒体中,存在有5～6种不同的P-参与一些脂类物质的代谢（如类固醇、脂肪酸、前列腺素），也催化一些外来物质如药物*物（如某些药物、杀虫剂、致癌物）等的氧化代谢（解*）。P-的作用机制可能是通过辅基中Fe2+与氧分子结合而形成Fe2+·O2,再接受电子引起氧-氧键的裂解，一个氧原子与质子形成水,另一个氧原子被激活而插入到底物的C-H键中,使底物羟化。通过此类反应可以引起这些外来有*物质的一系列代谢反应，最终导致这些物质排出体外。但是有时某些相对无*或低*物质的羟化产物反而具有剧*，例如多环芳烃的羟化产物即是强烈的致癌物质。③细菌体内，一氧化氮还原酶（血红素-细胞色素c）将NO转化为NO2-，亚硝酸一氧化氮还原酶（血红素-细胞色素c）催化NO2-生成NH3。
4.含铁的血红素酶和非血红素酶（铁硫蛋白）：动物体内血红素酶包括过氧化物酶、过氧化氢酶、前列腺素内过氧化物合酶、鸟苷酸环化酶和髓过氧化物酶，细菌中还包括上文提到的亚硝酸还原酶，它们在体内发挥着重要的生理作用，如细胞质内NO通过激活游离鸟苷酸环化酶提高cGMP的生成量（鸟苷酸环化酶通常参与细胞膜离子通道的开启、糖原分解、细胞凋亡以及舒张平滑肌。血管平滑肌的舒张可以使血管扩张进而增加血流量。）；由髓过氧化物酶和血管过氧化物酶催化生成的次氯酸被吞噬细胞用来杀灭病原微生物，这或许解释了为何体内铁摄入不足时机体容易感染细菌。动物体内也含有众多非血红素铁酶，在这些酶中，铁原子和硫原子在半胱氨酸残基上紧密结合在一起，因此这些酶被称为“铁硫蛋白”，其铁硫中心为2铁-2硫、4铁-4硫或3铁-4硫，这些铁硫蛋白在线粒体、细胞液和细胞核中发挥着多重功能。（含铁的酶及其功能见表7-12）。
5.既不含血红素也不含铁硫中心的铁酶和蛋白：多羟基酶（铁）、赖氨酸羟化酶（铁）和脂氧化酶（铁）需要Fe2+作为辅因子发挥催化功能。铁结合蛋白包括转铁蛋白（血液中铁结合蛋白）、子宫运铁蛋白和乳铁蛋白（牛奶中铁结合蛋白）；在细菌中，固氮酶（铁和钼共同作用）将N2还原为NH3。①芬顿反应：在氧化状态高的慢性炎症部位，可能会有红细胞被氧化和损伤，导致其过早衰老，因为它们缺乏膜修复能力，并被巨噬细胞吞噬。它们携带的一些铁离子将从巨噬细胞转移到局部细胞。在H2O2浓度高的环境中铁积累的一个重要结果是芬顿反应的发生:Fe2++H2O2→Fe3++羟基自由基（·OH）+羟基离子(OH-)，这一反应产生的自由羟基和氧化应激，对机体健康产生负面影响。
缺乏症
1.缺乏症状：食欲低下、增长缓慢、贫血症、血流量减少、免疫系统受损、极度疲劳、萎靡不振、头晕、皮肤苍白、胸痛、心跳加速、脚冷和异食癖；①贫血：缺铁性贫血不只是表现为贫血(血红蛋白低于正常)，而且是属于全身性的营养缺乏病。初期，无明显的自觉症状，只是化验血液时表现为血红蛋白低于正常值；随着病情的进一步发展，出现不同程度的缺氧症状；轻度贫血患者自觉经常头晕耳鸣、注意力不集中、记忆力减退，最易被人发现的是由于皮肤黏膜缺铁性贫血而引起的面色、眼睑和指(趾)甲苍白，还有儿童身高和体重增长缓慢；病情进一步发展还可出现心跳加快、经常自觉心慌，肌肉缺氧常表现出全身乏力，容易疲倦，消化道缺氧可出现食欲不振、腹胀腹泻，甚至恶心呕吐；严重贫血时可出现心脏扩大、心电图异常，甚至心力衰竭等贫血性心脏病的表现，有的还出现精神失常或意识不清等。此外，约有15%～30%的病例表现有神经痛、感觉异常，儿童可出现偏食、异食癖(喜食土块、煤渣等)、反应迟钝、智力下降、学习成绩、易怒不安、易发生感染等。缺铁性贫血的婴儿可有肠道出血症。②铁缺乏对动物跑的能力的损害与血红蛋白的水平无关，而是因为铁缺乏肌肉中氧化代谢受损所至。③免疫力和抗感染能力：寒冷中保持体温的能力变差，缺铁会增加铅的吸收（铅中*），妊娠早期贫血与早产、低出生体重及胎儿死亡有关，抵抗病原微生物入侵的能力减弱，降低免疫细胞从静止---临战的反应速度，使抗氧化生化酶活性降低，抗体的生产停止或以很慢的速度进行。④缺铁还可以引起异食癖，缺铁引起的异食癖形式多样，最为多见的是嗜食冰，大冷天也喜食冰块。④缺铁还可引起吞咽困难综合征，临床上表现为低色素贫血、吞咽困难、口角炎、舌头有异常感觉、指甲呈匙形等。
2.原因：铁摄入不足和吸收障碍（如胃酸不足），肝脏中铁转运和释放机制受损，蛋白质营养不良减少了铁蛋白，二价金属离子与铁离子在吸收和转运上的拮抗，快速生长（哺乳动物和幼畜）等。
过量/中*
1.症状：铜和磷缺乏，胃痛和肠道功能紊乱（铁对肠道内部有腐蚀性，高铁使细菌繁殖），恶心呕吐，抑郁，采食量下降，生长受阻，产生过量活性氧，氧化应激，组织（肝和脑）损伤，心肌症，低血压和癫痫，肝脏衰竭等；①肝铁过载导致：肝纤维化甚至肝硬化；肝细胞瘤。②心脏疾病：铁通过催化自由基的生成、促进脂蛋白的脂质和蛋白质部分的过氧化反应、形成氧化LDL等作用，参与动脉粥样硬化的形成。③铁过多诱导的脂质过氧化反应的增强，导致机体氧化和抗氧化系统失衡，直接损伤DNA，诱发突变，与肝、结肠、直肠、肺、食管、膀胱等多种器官的肿瘤有关。铁中*不常见。
与其他营养素关系
1.促进铁吸收：维生素C（将三价铁还原为二价铁，二价铁更容易被人体所吸收利用；维生素C还会与铁络合成不稳定的抗坏血酸亚铁，并能使铁从其他结合物中释放出来，从而促进非铁血红蛋白铁的吸收和增加机体对疾病的抵抗力。）、维生素A（改善机体对铁的吸收和转运等功能，而铁元素也可催化促进β-胡萝卜素转化为维生素A）、B族维生素（维生素B2可促进铁从肠道的吸收，维生素B6则可提高骨髓对铁的利用率。除此之外，B族维生素还可促进我们的食欲。但应注意的是，叶酸和维生素B12对于缺铁性贫血治疗的帮助不大。）、铜（铜可促进铁的吸收，缺铜时，小肠吸收的铁减少，血红蛋白的合成也减少）、胃酸；
2.抑制铁吸收：植酸盐、磷酸盐、草酸盐、单宁酸、高锌、抗酸剂。
3.铁与铜的互作：①铁和铜（+1和+2价）均有两种氧化状态，二者具有高度氧化还原活性；②当日粮缺铁时，小肠上皮细胞和肝细胞会提高对铜的摄入量，导致细胞中铜的浓度升高。肝脏中高浓度的铜会刺激肝细胞生成并释放铁氧化酶，其可将血液中的F2+氧化成Fe3+，从而阻碍铁从肝细胞进入血液（血清铁含量低）。③当日粮缺铜时，肝脏中铁浓度升高，而血浆中铁浓度降低，最终限制给骨髓供铁并导致贫血症；其机理是铁调素使细胞膜上的膜转铁蛋白进入细胞质而失活，导致铁从肝细胞到血液的过程被阻碍，因此肝中铁浓度上升但血浆中铁浓度下降。
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