引言：创伤性脑损伤（TBI）是全球死亡及残疾的主要原因之一，但其相关治疗却一直不尽如人意，近日，国际期刊《InternationalJournalofOralScience》文章深度揭示了干细胞治疗TBI的潜在分子机制，它能减轻神经炎症，修复脑损伤，为TBI和其他神经系统疾病的临床干预提供了新的治疗靶点。
创伤性脑损伤（TBI）通常发生在交通事故、高处坠落等外部暴力因素之后，猛烈的外伤会损害脑组织，让患者产生认知、运动、感觉等多种功能障碍。
这种疾病是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，我国每年因TBI死亡患者超10万人，且有研究表明：就算是轻度损伤，也会让大脑清除毒素的能力严重受损，并在后期有可能导致阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病。
然而与之相对的是，在很长一段时间里，TBI的预后效果都不尽如人意。直到21世纪，随着再生医学的蓬勃发展，科学家终于看到了一丝新的曙光。
我们知道，神经元损伤是TBI的关键，而牙科来源的间充质干细胞（DSCs）恰好拥有与生俱来的神经源性潜力。在随后的研究中，越来越多的线索也指向牙髓间充质干细胞（DSCs）能帮助重建神经，恢复TBI患者的身体功能。
但这不是研究的终点，为了进一步确认干细胞疗法的作用机制，《InternationalJournalofOralScience》（影响因子：24.）近日发表一则研究[1]：研究者通过实验确定了人类脱落乳牙干细胞分泌的细胞外囊泡（SHED-EVs）中的关键治疗效应miRNA以及治疗TBI的分子机制，为TBI和其他相关神经系统疾病的未来临床干预提供了新的治疗靶点。
01减轻炎症，促进神经修复，科学家揭示干细胞治疗TBI机制
早在21世纪初，研究者就在尝试应用间充质干细胞治疗TBI。
年，7名创伤性脑损伤患者被移植了间充质干细胞[2]，第一针被注射到患者的受伤区域，第二针则是通过静脉注射，实验6个月后显示，患者的神经功能明显改善。
时间来到近日，由中国神经修复学会和国际神经修复学会中国委员会共同制定的《颅脑创伤临床神经修复治疗指南（版）》[3]也提到：细胞治疗结合其他神经恢复方法，不仅可提高疗效，还可为已接受过良好常规治疗的TBI患者提供可行的治疗方案或替代治疗。
以上种种证实了干细胞在治疗创伤性脑损伤上的效用，但并未详解其中的作用机制，为了进一步找到治疗靶点，西安交通大学钻研多年，并在5年前报道了SHED-EVs能通过改变小胶质细胞M1/M2极化来促进大鼠TBI的功能恢复，将机制问题留给了SHED-EVs与其靶细胞之间的相互作用。
于是，在本次研究中，科学家首先在EV表征后进行了miRNA阵列，并揭示了27种上调的miRNA和39种下调的miRNA。基于SHED-EV共培养小胶质细胞增加4倍，他们选择miR--5p作为潜在效应物。
这种潜在效应物会被SHED-EVs转移到活化的小胶质细胞上，并参与神经炎症中的小胶质细胞调节—当miR--5p被抑制时，促炎细胞因子的分泌增加，而SHED-EVs的参与则明显逆转了这种效应。
随后研究者预测了潜在靶点，并确定Ehmt2是miR--5p的下游靶标。这是一个重要靶标，在过往的研究中，Ehmt2参与着神经系统疾病的许多病理生理过程，尤其是阿尔茨海默症。
而SHED-EVs转移的miR--5p将直接靶向小胶质细胞的Ehmt2，抑制H3K9me2，降低对CXCL14(中枢神经系统中的关键趋化因子配体)的抑制作用，改变小胶质细胞极化，从而减轻了神经炎症并增强了脑损伤的修复。
至此，SHED-EVs靶向小胶质细胞的潜在机制被揭示，研究为未来的转化医学提供了有价值的信息，而为了增强SHED-EVs的治疗效果，科学家或将对其进行工程修改。
研究者也提出：考虑到小胶质细胞极化在阿尔茨海默病中的关键作用，Ehmt2/H3K9me2/CXCL14是否也参与其他神经系统疾病的病理学，也应在今后的研究中被讨论。
02干细胞疗法，脑部疾病的新曙光
脑科学的进展其实一直很缓慢，一方面在于人类脑部结构过于精密，一方面也是大脑自行建立了血脑屏障（BBB），如此一道“防线”虽能抵御有害物质的侵害，但同时也拒绝了很多“救命”药物的帮助，让与大脑相关的疾病变得格外难以治愈。
那么有没有一种物质能够穿越血脑屏障，又能为大脑带来积极影响呢？当然有，干细胞所分泌的外泌体便是其中之一。
它由干细胞的旁分泌机制产生，个头虽是细胞外囊泡中最小的一个（只有40-nm），内里却装载了miRNA、mRNA、IncRNA和细胞因子等诸多“货物”，研究表明，外泌体就像同城闪送的快递员，能将这些物质精准送达给另一个细胞，以完成细胞间的通讯。
作为天然纳米颗粒，干细胞外泌体天生拥有着“穿越”组织屏障的绝技，而当其到达我们的大脑里，它还能发挥着免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。
这些功效助力着干细胞在治疗脑血管疾病、阿尔茨海默症、帕金森等难治性疾病上大放异彩。如《AdvancedScience》（影响因子：17.）曾报道干细胞可调节脑内炎性环境，促进神经再生和突触链接，提高阿尔茨海默病模型动物的学习记忆和认知能力[4]。而《CellStemCell》（影响因子23.）则报道过干细胞移植对帕金森病神经修复的积极影响[5]。
总而言之，干细胞技术在治疗脑部疾病上前景广阔。随着近些年再生医学技术的不断革新，进度缓慢的脑科学或许将在不久后迎来“大迈步”，为更多脑病患者带去新的希望。
写在最后：
大脑是人体最精密也最复杂的器官，在很长一段时间内，我们止步于它的“防线”之外，并为其复杂的结构焦头烂额，而干细胞技术的诞生为这一切劈开了新的道路，它为脑部难治性疾病找到新的突破口，也让我们开始相信，疾病治愈已然越来越近。