撰文：FanFan首都医科大学
专家审核：医院李晶教授
伴随我国的疫情防控政策放开，新冠病毒感染高峰期也渐渐过去，许多“小阳人”在见证到了新冠病毒的厉害后，正在逐渐地恢复健康，回归正常的生活。三年多以来，我们已经认识到，（COVID-19）不只是导致呼吸系统疾病，而是会影响人体多个组织和器官。
此外，研究还发现，许多新冠阳康的患者都尚未恢复到新冠前的健康基线水平。年1月中旬，美国科研团队在《自然》子刊（NatureReviewsMicrobiology）发布了篇与长新冠相关的研究综述[1]，研究显示，长新冠是一种多系统疾病，包括慢性疲劳综合征、自主神经障碍，对多器官系统的影响以及血管和凝血异常。
近年来，关于如何修复新冠病毒感染后导致的肺部等系统损伤，科学家进行了大量的尝试。
中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗组学曾发表文献《针对新型冠状病毒肺炎患者的雾化吸入治疗的建议》，与其他给药方式相比，雾化可达到较高的局部药物浓度，减少全身不良作用。雾化吸入治疗适应证包括支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，支气管扩张，急性喉梗阻，咽喉炎症水肿，肺部感染，气道损伤等[2]。
随着技术的发展，干细胞来源外泌体雾化，成为了新冠感染后损伤修复的新研究策略。年，我国就已经有间充质干细胞外泌体雾化治疗新冠的研究项目登记注册。这项研究的目的是利用干细胞外泌体的抑制炎症因子和增强机体免疫力的作用，通过雾化吸入肺直接接触病灶的方式，促进新冠病毒肺炎患者早日康复，减少并发症。
今天，我们就一起从文献以及案例发表的角度，来认识干细胞外泌体如何通过雾化的形式帮助新冠患者恢复健康。
间充质干细胞以及外泌体
科学研究发现，间充质干细胞治疗新冠具有巨大潜力。间充质干细胞通过细胞直接接触和旁分泌作用发挥免疫调节性能，抑制过度的免疫反应，对局部微环境内稳态起到维持作用，促进组织的修复，从而为炎症相关性疾病和自身免疫性疾病等的治疗提供新的治疗策略。
外泌体是细胞外微囊泡的一种，里面包含有丰富的生物活性物质，如脂质、蛋白、受体、以及RNA等。过去认为细胞外微囊泡是细胞移除代谢废物、维持细胞内稳态的一种机制，近年来研究揭示细胞外微囊泡还是细胞相互交流的一种重要方式。外泌体可以通过旁分泌或者内分泌的方式作用于组织或者细胞。
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科学研究表明，间充质干细胞外泌体具有与间充质干细胞类似的生物学功能，具有修复和再生组织、抑制炎症反应及调节机体免疫等功能。它们不仅可以减轻患者体内过度的炎症免疫反应，还可以修复肺损伤。
研究证实：间充质干细胞外泌体雾化修复肺损伤
在国外临床研究中，SENGUPTA等人也进行了第一阶段临床试验[5]，在24例患有中重度的COVID-19感染受试者中测试了同种异体骨髓间充质干细胞衍生外泌体的治疗效果，结果显示外泌体给药后，在提升COVID-19患者肺部血氧饱和度和氧合指数的同时，还下调了患者体内的细胞因子水平，最终使得中重度COVID-19患者的存活率达到83%，71%的患者从COVID-19中完全康复，肺部损伤也得到进一步恢复。
由此可见，源自间充质干细胞谱系的外泌体也可以为COVID-19感染提供有希望的治疗方法。到目前位置，已经有多个利用间充质干细胞外泌体治疗的临床研究通过注册[5]。
图源参考文献5
年5月，著名医学期刊《StemcellResearchTherapy》上刊载的一篇文章《NebulizedexosomesderivedfromallogenicadiposetissuemesenchymalstromalcellsinpatientswithsevereCOVID-19:apilotstudy》提到[3]，七名新冠肺炎的重症肺炎患者，接受了雾化吸入源自人异体脂肪间充质干细胞衍生的外泌体，初步研究结果显示参与者肺部损伤得到显著改善。
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值得注意的是，该试验患者中均采用网状雾化器进行吸入式治疗。与喷射雾化器相比，网状雾化器的质量中位空气动力学直径略小，更利于外泌体颗粒到达远端肺。同时，研究人员通过在肺炎啮齿动物模型中实施网状雾化系统确定了耐受性和有效性，研究表明使用网状雾化器存活率相对提高。
研究发现：外泌体雾化吸入，更好达到肺部
根据研究显示，也有采用直接静脉注射外泌体进行治疗的案例。年，在由新冠肺炎引起的继发性急性肺损伤中，医院有24例患者单次静脉注射外泌体进行治疗，患者耐受性良好，外泌体通过下调患者体内细胞因子风暴,参与免疫系统重建，从而改善患者肺部损伤情况[5]。
雾化吸入外泌体可以更好的到达肺部的精细结构，如细支气管和肺泡，以直接将抗炎分子递送到它们的靶位，并且不会诱发急性过敏反应或继发性过敏反应，同时促进肺部病变的吸收，并减少轻度新冠肺炎患者的住院时间。但是，目前比较雾化吸入、静脉注射不同使用方式，对于外泌体治疗效果影响的研究并不多。
展望：
目前多项临床试验正在对间充质干细胞及其外泌体治疗COVID-19患者的安全性和有效性进行验证。研究发现间充质干细胞外泌体具有免疫调节作用，这也使得其能够在多种疾病的治疗中发挥作用。间充质干细胞外泌体还具有抗炎的功能。间充质干细胞能够抑制促炎细胞因子的产生和释放，对组织炎症具有很好的抑制效果。研究证实，间充质干细胞外泌体能够发挥局部抗炎作用，从而修复受损组织。不过现阶段研究中依然存在挑战，例如间充质干细胞外泌体与其他干细胞疗法一样，同样也会受到临床转化若干问题的挑战。未来，随着临床研究的开展，间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗有望在临床上发挥更大的作用。
参考文献：
[1]