熬夜伤身，这是我们普遍认同的观点。熬夜致癌？多少人将信将疑，不就熬个夜，怎么就扯上癌症了？别急，您的DNA有话说。
近期，JournalofPinealResearch刊登了华盛顿州立大学研究人员题为NightshiftschedulecausescircadiandysregulationofDNArepairgenesandelevatedDNAdamageinhumans的文章，该研究证明，受试者暴露于打破昼夜节律性的夜班后，对内源性和外源性DNA损伤的敏感性都有所提高，DNA损伤加剧，且DNA修复异常，癌症风险升高，揭示了昼夜节律紊乱引发癌症可能的机制。
适者生存，适应环境是生命存在的必要条件。在哺乳动物中，光周期影响了细胞生命进程的调节，例如睡眠-觉醒、热量摄取活动、激素分泌、血压和免疫系统反应，这种节律性的活动归功于昼夜节律/生物时钟(BC)系统。早前已有报道，某些BC关联蛋白与衰老和癌症的发展进程相关，特定的BC关联蛋白(如Per1、Cry2等)与细胞周期/DNA损伤反应途径相互作用。另外，D.Zada等人也发现，睡眠有利于减少大脑中的DNA损伤。那么DNA损伤和修复又是怎么一回事儿呢？DNA损伤又是如何诱发癌症的呢？谁是损伤DNA的“嫌疑犯”？DNA损伤是诱导衰老与疾病的机制之一，DNA损伤因素可分为两大类：内源性和外源性损伤。
内源性DNA损伤：DNA在复制、修复或甲基化的过程中发生错误，以及细胞代谢产生ROS、活性氮、脂质过氧化产物、DNA加合物、碱基脱氨等都是导致DNA损伤的内在因素。内源性DNA损伤促进了遗传性疾病和偶发性癌症的发展。
外源性DNA损伤：外在的环境、物理和化学因素破坏DNA造成损伤。造成外源性DNA损伤因素包括紫外线、电离辐射、烷基化剂和交联剂，一些微生物产生的天然*素，极冷/极热的环境压力等。外源性DNA损伤在癌症的诱发中扮演着极其重要的角色。
这么多因素都能造成DNA损伤，那我们岂不是时时刻刻处于危机之中？大可不必焦虑。我们的细胞配备了复杂而协调的DNA损伤反应(DDR)系统——DNA修复，损伤耐受，细胞周期检查点和细胞死亡途径，共同起作用以减少DNA损伤的有害后果。
图1.DNA损伤与应答应对DNA损伤，细胞远比我们想象的“聪明”DNA受损后，细胞会启动一系列的DNA损伤反应，感知和提示DNA损伤，发出信号并促进后续修复。DNA损伤反应涉及一个复杂的网络，负责感知和响应特定类型的DNA损伤，包括了介导DNA修复、细胞周期调节、复制应激反应和凋亡的特定机制。例如，DNA损伤检查点的激活导致细胞周期检查点激活，使细胞周期阻滞，为细胞分裂前DNA修复争取必要的时间；DNA损伤反应与凋亡紧密关联，以清除DNA未修复损伤的细胞。
DNA损伤可以是DNA碱基的化学添加或破坏(产生异常的核苷酸或核苷酸片段)，也可能是DNA单链断裂(SSB)和双链断裂(DSB)。目前已经鉴定出至少5种DNA修复途径：同源重组修复(HR)、非同源性末端接合修复(NHEJ)、碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)。
DNA损伤如何诱发癌症？无论是DNA碱基异常还是DNA单/双链断裂形式的DNA损伤，都可能产生能够在细胞中连续世代传递的突变，促进恶性增生，诱发癌症。但如果精确的DNA修复系统能识别DNA损伤并在复制前将其修复，则可以避免这种突变。另外，DNA损伤修复途径被破坏，如参与修复途径的蛋白功能异常也会使损伤累积，最终诱发癌症。
DNA损伤既发生在复制性增生细胞(如形成结肠内壁的细胞或形成血液的造血细胞)中，也发生在分化的非分裂性细胞(例如，大脑中的神经元或肌肉中的肌细胞)中。如果由于DNA修复基因表达不足而无法修复增殖细胞中的DNA损伤，则会增加患癌的风险。当DNA损伤发生在非增殖细胞中，并且由于DNA修复基因表达不足而无法修复时，损伤会积累并导致过早衰老。
因此，当发生DNA损伤时，正确修复DNA是阻止细胞恶性增殖并发展为癌症的关键保护过程。
图2.DNA损伤在癌症和衰老中的作用[7]DNA损伤修复与癌症相爱相杀许多癌症中，DNA损伤反应途径被破坏或发生失调，促使癌症的发生和发展。例如“乳腺癌易感蛋白”BRCA2参与同源重组修复，BRCA1/2功能缺失的细胞无法进行同源重组修复，并表现出染色体高度不稳定，以及对能导致DSB的电离辐射和化学治疗剂的敏感性增加，癌症发生风险增加。图3.部分DNA损伤反应通路靶标[9]DNA损伤修复途径的失调对癌症的发生和发展有促进作用，而聪明的研究人员又反过来利用了癌细胞DNA损伤修复途径的失调，杀死癌细胞。以靶向PARP蛋白为例，PARP家族在许多DNA修复途径中起作用，如检测SSB，参与碱基切除修复，与非同源性末端接合修复蛋白(如Ku)相互作用促进修复过程(如图3)。HR缺陷的肿瘤细胞高度依赖PARP介导的DNA修复，靶向PARP成为治疗有HR缺陷特征的癌症的重要手段之一。上面提到，BRCA1/2突变的细胞无法进行HR，如果通过PARP抑制剂，如瑞卡帕布(Rucaparib)治疗，阻断碱基切除修复过程，DNA单链断裂会在DNA复制时转变为双链断裂，此时，正常细胞可以通过HR修复损伤，而BRCA1/2突变的癌细胞无法经过HR修复细胞，最终走向死亡。图4.抑制PARP对SSB和DSB修复的影响[10]作为DNA损伤应答的关键调节因子的ATM，同样是科研人员重点