文_郑宸（复旦大学药学院）
“每个人都认识一些癌症康复者，但没有人认识一个阿尔茨海默病的康复者。”加州大学洛杉矶分校教授戴尔E.布来得森（DaleE.Bredesen）在《终结阿尔茨海默病》一书中如是写道。不同于癌症、心血管疾病等夺人性命但又尚存生机的病症，阿尔茨海默病是一种蚕食心智的绝症，患者一旦确诊便开始了一段“漫长的告别”：渐渐地与他人生疏，与外界隔绝，最终在自我意识的沦丧中与世长辞。
终结阿尔茨海默病
戴尔E.布来得森
湖南科学技术出版社
目前，全球约有万至万人罹患阿尔茨海默病。[1]我国有近万名患者，其造成的经济负担占国内生产总值（GDP）的1.47%，而随着人口老龄化的加剧，全球的阿尔茨海默病患者人数预计将在年激增至1.52亿，我国也将面临万患者的医疗照护难题。[2,3]
自年德国医生阿洛伊斯阿尔茨海默（AloisAlzheimer）报告第一起表现为进行性遗忘症状的病例以来，科学与技术上长足的进步已经让人类能够探索广袤的太空，可面对颅骨中小小的“三磅宇宙”，我们依旧束手无策。就阿尔茨海默病而言，无论是在临床诊疗、病因探究，还是在新药研发方面，都充斥着不少困难。年4月28日发布的首份《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》指出，“公众认知程度低、患者就诊率低、缺少创新且有效根治手段等，是我国阿尔茨海默病诊疗过程的基本现状”。
目前，阿尔茨海默病的临床诊断大多使用量表评估，辅以脑影像与生物标志物水平进行判断。然而，由于患者的行为表现不稳定、磁共振成像的结果不直观、正电子成像费用高昂、生物标志物检测技术尚不成熟，以及其他如路易体痴呆和血管性痴呆等疾病混杂等诸多难点，使得阿尔茨海默病的诊断并非易事。国际阿尔茨海默病协会发布的《年世界阿尔茨海默病报告》指出，全球有四分之三的失智症患者尚未获得诊断，而哪怕获得了医生的诊断，对死后的患者进行尸检的结果也表明其误诊率高达30%。在我国，高达93.98%的病人尚未得到临床诊断，剩下约6%的确诊患者中，仅36.79%在一次就医后就被成功确诊，在第二次和第三次就医之后才获诊断的比例分别为30.03%和22.15%。[4]
大众对阿尔茨海默病认知的匮乏以及大范围的污名化更为上述境况雪上加霜。绝大多数人认为，老年人记忆下降是自然衰老的过程，没必要主动就诊。这一观念使得仅有一成患者通过体检或认知筛查获得诊断，其他大部分患者则因此错失了在轻度认知障碍阶段延缓病情发展的宝贵时间。在我国，“老年痴呆”是阿尔茨海默病更广为人知的名字，“老年”与“痴呆”相结合，立马就在人们心中刻画出一个疯癫老人的形象，而非洲等其他地区更是借助超自然概念，即“上帝或祖先的诅咒，魔*的诅咒”，助长了疾病的污名化。来自社会的压力和自我的羞耻感，使得患者及其家庭往往会隐瞒病情，延误诊治。
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成功确诊并不意味着治疗过程将会是一片坦途，相反，我们能做的依然十分有限。现有的方法只能通过药物阻止病程进展，但由于价格昂贵、疗效不佳和副作用多等原因，只有六成患者仍在坚持服药，其余患者中有一半曾服药但已停用，另一半则从未服药。[4]诊断与治疗上的窘境令人咂舌，但从根本上讲，还是因为人们并未弄清阿尔茨海默病的发病原因。
早在对第一位阿尔茨海默病患者的尸检中，医生们便观察到了两处明显的病理变化：其大脑神经元之间遍布着大量深色的斑块以及因部分死亡神经元纠缠在一起而形成的纤维缠结。在后来的研究中，前者被命名为β淀粉样蛋白，沉积在神经元周围如同四处堆放的垃圾；后者被称作过度磷酸化的tau蛋白，通过破坏细胞中的运输管道而产生*性。因此，科学家很自然地提出了两种病因假说—β淀粉样蛋白假说与tau蛋白假说，并将它们视作阿尔茨海默病的元凶。
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一切似乎如此明了，但就在人们基于上述假说开发清除两种“病根”的药物时，临床研究却发现，哪怕蛋白斑块和缠结纤维大大减少，患者的认知功能依然没有得到改善。更有甚者通过针对健康人群的研究表明，一些健康老年人在进行脑影像检查时，也被发现有大量斑块，甚至出现神经元死亡、海马体受损和脑萎缩的现象，但他们的认知功能正常，量表得分也与他人无异。β淀粉样蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病发病之间的“鸡与蛋之争”由此展开。
除了最经典的这两种假说，学界也在不懈地针对阿尔茨海默病的发病机理，提出胆碱能损伤假说、基因突变假说、炎症反应假说、钙平衡失调假说、氧化应激假说、脑肠轴假说、病*假说、血脑屏障损伤假说……各种假说看似五花八门，但它们既难以在理论上全面解释疾病相关的各种现象，也难以在临床试验中被一一验证。
为了弄清病因，科学家的做法是先在动物身上造出阿尔茨海默病的模型，再在此基础上开展后续研究。在体外实验中，实验人员会在不同的条件下处理一皿一皿的神经细胞，试图探索在什么样的条件下，对细胞造成的损伤才能和患者体内发生的相同。某些方法可能在细胞水平“所向披靡”—促使神经元表达出与β淀粉样蛋白或tau蛋白相关的蛋白质，甚至造成部分神经元死亡。
可是，组成单一的细胞与几十亿到上百亿神经元构成的大脑相比，还是过于简单。同样的方法照搬到活体研究中，要么过于温和而不能造成损伤，要么过于严重而直接导致动物死亡。哪怕刚刚好诱导出了损伤，由于动物和人在大脑的复杂度上依旧相差若干数量级，其简单的行为模式与语言能力的缺失，也让人难以确定它们是否表现出了与人类患者相同的认知损伤。再加上使用非人灵长类动物将产生的高昂成本，学术研究在造成疾病这一关就被卡得死死的，下游的新药研发也就难上加难了。
在抗阿尔茨海默病药物研发的竞赛中，各大药企已累计投入超过亿美元，瞄准过多种分子，约款药物曾成功杀入临床试验阶段，但仅有7款药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。[5,6]然而上市远非终点，在大海捞针般挑选出来的7款药物中，他克林由于副作用过大，于年在美国退市；曾被视作行业希望的单抗药物aducanumab在年6月7日获批之前便饱受争议，上市后又由于费用高昂、脑水肿等严重副反应频发，不仅销售惨淡迫使公司降价50%，更被欧洲药品管理拒绝在欧洲上市；我国自主研发的新药甘露特钠虽已进入医保目录，但因其作用机制不甚明了，疗效存疑，也处于极大争议之中。
本文选自《信睿周报》第69期
现行的新药研发范式多以靶点为核心。靶点是调控疾病的关键，理论上，只要药物能够作用于靶点，就能改善病情。在过去几十年的抗阿尔茨海默病药物的研发中，业界主要