摘要
糖尿病性周围神经病变(PDPN)是糖尿病病人最常见的并发症之一，虽PDPN的临床治疗手段多种多样，但疗效不显著，尤其是疼痛的缓解不理想。近年来，PDPN神经损伤时人体自身对神经纤维的修复状况、外源性促进神经修复与再生的研究，以及相关疼痛症状的改善与否的研究已有一些进展。
如皮肤神经纤维的密度减低与角膜神经纤维的长度变短，均会引起和加重PDPN病人的疼痛；反之，疼痛则会减轻。而在脊髓背角与背根神经节中，离子通道的开闭、相关细胞因子的活跃程度，对PDPN病人的神经损伤及修复均有促进或抑制的影响。此外，生活方式等因素也对PDPN有干预效果。未来，临床治疗PDPN的研究方向或可考虑本文所列举的几种相关细胞因子。
正文糖尿病性周围神经病变(PDPN)作为糖尿病病人的常见并发症，它的发病机制尚未完全阐明，但已知神经损伤及疼痛的产生与代谢紊乱、神经纤维的缺失、氧化应激、炎症反应、遗传因素及生活方式的影响都有一定关系。神经痛的症状时常困扰着PDPN病人，如触摸痛、针刺样痛、灼烧样痛等，严重影响病人生活质量。目前临床治疗主要针对局限性疼痛，而对泛化性疼痛的治疗方案则较繁复和昂贵。神经纤维的损伤与PDPN病人疼痛的发生发展密不可分，如表皮神经纤维和角膜神经纤维的损伤，与PDPN早期出现痛温觉的改变密切相关；背角及背根神经节中相关因子及其他相关细胞因子的变化，不仅与炎症反应有关，还作用于离子通道和膜电位，影响神经纤维的损伤与修复过程；基因层面的神经修复因子或可作为PDPN病人镇痛治疗的新前景。本文就诸多因素对PDPN病人神经损伤与修复作用的影响做一简述。壹皮肤神经纤维、角膜神经纤维在PDPN中的损伤与修复
在糖尿病病人出现痛觉改变的早期，皮肤神经纤维已提前出现了损伤，表皮神经纤维密度越低，神经损伤的程度越重，PDPN病人的痛温觉改变越明显。角膜神经纤维作为比较方便检测的神经纤维之一，监测到它的长度缺失，可以提示糖尿病病人已出现了神经纤维的损伤，它的缺失程度越重，提示神经纤维损伤越严重，相应的，病人的感觉异常表现越显著。
1.皮肤神经纤维
皮肤神经支配密度的减低、角质细胞的形成减少是糖尿病病人最初出现痛温觉缺失的原因之一。相对于无痛的糖尿病周围神经病变(DPN)的病人，人类皮肤活检发现，皮肤神经支配密度、角质形成细胞电压门控钠通道亚基(Nav1.6、Nav1.7)和降钙素基因相关肽(CGRP)，PDPN病人中都出现了更严重的减少与缺失。进一步研究证实，Nav1.7变异体的存在使PDPN病人更易产生神经病理性疼痛。
随着皮肤神经纤维缺失的产生与加重，相应的修复机制也在运作，如检测受损神经纤维内泛神经元标记蛋白基因产物9.5(PGP9.5)与生长相关蛋白43(GAP-43)的表达，发现二者作为神经再生的重要组成物质，与无痛性DPN病人相比，PDPN病人体内的表达更显著，尤其是GAP-43，它是锥形神经轴突细胞再生的主要成分，对神经的生长更敏感。然而，虽然皮肤神经纤维损伤后，其修复过程一直在进行，但仍无法完全抵消表皮神经纤维的变性。
2.角膜神经纤维
角膜基底神经丛的病理性缺失，常提示糖尿病早期神经病变的发生。角膜共焦显微镜(CCM)作为糖尿病病人神经纤维损伤的快速、有效和无创性工具，是常用的检测手段。CCM可以观测到中央角膜神经纤维长度的缺失，与位于鼻腔内、角膜内螺旋形结构的神经纤维缺失。研究表明，PDPN病人角膜神经纤维长度的缺失程度要比无疼痛症状的DPN病人更重。我们可通过观察远端角膜神经以及下部螺纹处的神经缺失程度，监测PDPN的进展。
角膜神经纤维损伤后，存活的角膜基质角膜细胞被激活为基质成纤维细胞，基质成纤维细胞可以以剂量依赖性方式促进神经轴突细胞生长，并能调节神经活性，促进损伤神经纤维的修复。而通过色素上皮衍生因子联合二十二碳六烯酸治疗，能够使M2巨噬细胞选择性募集，有效防止损伤的神经纤维中中性粒细胞的浸润，从而促进损伤的角膜神经纤维再生。
贰脊髓背角与背根神经节在PDPN中的损伤与修复脊髓背角与背根神经节中含有多种细胞及相关细胞因子，在PDPN的神经纤维损伤与修复中，这些细胞及细胞因子均产生不同程度的影响。如脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活可以加重PDPN，而抑制上述细胞的激活，则能够有效改善PDPN的疼痛症状，促进损伤神经纤维的修复。细胞膜上离子通道的过度开放，同样会加重细胞的损伤，反之抑制则可减轻疼痛的表达。施万细胞对损伤神经纤维的再生具有积极作用。其他的一些细胞因子，也对PDPN中神经纤维的损伤和修复起到一定作用，如神经生长因子、晚期糖基化终产物受体、胰岛素样生长因子1、高迁移率蛋白1等。1.脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞星形胶质细胞在有髓鞘轴突的重要功能节点上广泛存在，生理状态下，其通过血管周足和突起包绕连接毛细血管与神经元，保证神经纤维元有充足的血供。小胶质细胞隶属于单核巨噬细胞家族，在神经系统中起免疫作用，它的长期激活状态能够促进炎症反应。当神经受到损伤时，多种炎症因子与神经调节通路共同作用，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，使PDPN产生并加重。如Toll样受体(TLRs)，一类跨膜转运蛋白分子，在神经损伤后产生，并刺激星形胶质细胞和小胶质细胞，产生前炎症介质与细胞因子，导致神经病理性疼痛的产生；而抑制Notch受体1或TLR4信号通路可改善机械性异常性疼痛和热痛觉过敏阈值，也能够降低背根神经节(DRG)中的炎症因子表达，尤其是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平高。迁移率蛋白1(HGMB1)为一种核蛋白，是TLR2、TLR4的内源性配体，具有促炎作用，在STZ诱导的PDPN大鼠的DRG中可被检测到，是PDPN疼痛产生的介质之一。刺激σ-1受体，则细胞质HMGB1易位和表达增加，加重PDPN小鼠的疼痛。钙依赖性蛋白激酶IV能够通过减低HGMB1的表达而减轻疼痛。白介素-17最初被Rouvier等人鉴定为来自啮齿动物T细胞杂交瘤的转录物，由T淋巴细胞产生，在神经纤维损伤、炎症反应时分泌增加，它不仅能够促进炎性细胞因子的分泌，也能通过促进星形胶质细胞的增殖，而导致神经病理性疼痛。EphrinB型受体1(EphB1)能够激活星形胶质细胞和小胶质细胞，产生炎症因子，在PDPN小鼠中产生机械性异常疼痛，而阻断EphB1受体可显著改善小鼠的机械性异常疼痛。活化T细胞的核因子(NFAT)是一种多功能细胞因子家族，NEAT5的增多能够减少组蛋白乙酰化，并促进核因子E2相关因子2(Nrf2)的核转运，激活SIRT1/Nrf2通路，来保护脊髓星形胶质细胞，减少促炎性因子的产生，从而减轻PDPN的神经痛症状。AMP依赖性蛋白酶(AMPK)为一种在细胞能量平衡中起作用的蛋白激酶，由三种蛋白质亚基组成，它在肝脏、大脑等许多组织中表达。二甲双胍能够激活AMPK并抑制P-STAT3的表达，进而抑制脊髓背角中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而减轻PDPN病人的神经病理性疼痛。2.离子通道与膜电位糖尿病的“多元醇效应”可致海马和DRG神经元活性氧*素的释放增加，导致TRPM2和TRPV1通道的钙离子摄取，致钙离子内流，线粒体累积钙离子，使细胞内钙离子升高，致线粒体膜的去极化和释放凋亡因子，对神经细胞造成伤害，TRPV1通道能够被氧化应激和辣椒素激活，而辣椒氮平能够阻断，TRPM2通道由ADP-核糖和氧化应激激活，邻氨基苯甲酸能够抑制。抑制TRPM2和TRPV1通道的开放，可减轻神经纤维损伤。瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)是一种广泛认可的化学和热传感器，它不仅单独在外周感觉神经元中高度表达，并且TRPV1的辣椒素敏感亚群神经元也表达该物质。神经肽Nocistation不影响TRPV1介导的钙离子内流，但它却可通过TRPA1通道在体内传播疼痛。在DRG中，AMPK的活化在数分钟内就能使膜相关TRPA1及其通道活性下降，从而减轻钙离子的内流，缓解神经病理性疼痛进展。双孔钾(K2P)通道，为近年来新发现的一类钾离子通道，它具有4个跨膜片段和2个孔道结构域。位于脊髓中的弱内向型钾离子通道TWIK能够通过上调突触传递和胶质细胞的活化来促成PDPN，可能有助于慢性疼痛的发生和发展。而弱内向型钾通道相关的TREK-2通道，可被不饱和脂肪酸和机械张力所激活，TREK-2能够调节DRG中C-纤维伤害感受器中的质膜电位，从而调节电兴奋性和伤害感受。GI-，作为一种新型双孔钾通道开放剂，能够活化TREK-2，减轻神经病理性疼痛，具体临床应用尚有待更多的研究。HYP-17，作为一种新型的钠离子通道阻断剂，能够显著降低星形胶质细胞和小胶质细胞中p-JNK和pp38MAPK的水平，缓解大鼠周围神经损伤引起的炎症反应和神经性疼痛。3.施万细胞(SCs)施万细胞是周围神经系统含量最丰富的细胞，它参与轴突以及神经髓鞘的形成，需要神经营养因子的分泌来促进轴突存活，同时也需要血管内皮生长因子的刺激，来参与微血管及神经轴突的形成。STZ诱导的PDPN大鼠DRG中可观测到，施万细胞的数量变化很小，但其与神经元直接的距离有明显增大。SCs为神经元的神经营养支持的可能来源。SA4，属于S转录因子家族，它能够增强SCs的迁徙能力，经过基因修饰以过表达SA4的SCs可上调神经元中的GAP43的表达，增强神经纤维再生能力。髓鞘化施万细胞可观测到白介素-6受体α(IL-6Rα)的表达，表明白介素-6(interleukin-6,IL-6)在髓鞘化的施万细胞和基础神经轴突之间的维持起重要作用，尤其是在损伤的髓鞘再生阶段，IL-6Rα显著上调，说明IL-6在神经再生中起作用。外源性IL-6可通过促进施万细胞的再生来促进受损的外周神经髓鞘修复。单核细胞趋化因子-1(MCP-1)能够将单核细胞、T细胞和树突状细胞聚集到组织损伤或感染所产生的炎症部位，其与唾液酸Ig-样凝集素-9(sSiglee-9)结合物，能够通过诱导SCs分泌多种营养因子，使M2巨噬细胞极化，从而促进周围神经的再生，减轻神经病理性疼痛。叁
其他细胞因子
神经生长因子(NGF)是一种蛋白质，由α、β、γ亚单位组成，作为一种神经营养因子，具有维持神经元正常生理功能和形态、促进神经元的生长发育等功能。在STZ诱导的PDPN大鼠中，NGF在背角及DRG内显著下降，下降的时间与大鼠出现疼痛的时间相一致，而通过轴突逆行转运，外周NGF的表达也相应减少，使神经纤维受损；施加外源性的mNGF，或可通过温敏凝胶方式给药，则能够通过增加背角和DRG中NGF的表达来修复受损的神经纤维，从而缓解糖尿病性神经病理性疼痛。外源性神经调节蛋白-1也能够通过促进NGF的分泌和抑制炎性细胞因子的产生，而修复PDPN大鼠受损的神经纤维，并缓解相关的疼痛行为。晚期糖基化终产物受体(RAGE)，其也能与HGMB1、S相结合。它在PDPN的DRG中表达增加，能够激活TRPV1通道，加重神经纤维的损伤，使PDPN的发展进行性加重。T淋巴细胞和嗜中性粒细胞都是外周神经损伤的白细胞弹性蛋白酶(LE)的来源，SperpinA3N（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂），在DRG神经元损伤后分泌增加，它能够通过抑制T细胞和嗜中性粒细胞衍生的蛋白酶（白细胞弹性蛋白酶，LE）而对抗神经纤维受损后产生的神经痛]。胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF-1)可作为神经营养因子，改善PDPN中神经纤维的损伤，减轻DRG中胰岛素抵抗可缓解PDPN小鼠的疼痛症状。肆结语综上所述，皮肤神经纤维的损伤、角膜神经纤维的损伤、背角及背根神经节中神经元的损伤，可被多种细胞因子再生修复。此外，除了细胞因子的作用，运动与基因层面的修复作用也不可忽视。体育锻炼可显著降低受损的外周神经中炎性细胞因子、神经营养素、神经递质、内源性阿片样物质和组蛋白乙酰化水平，从而改善神经纤维的损伤，并有助于缓解疼痛。IL-6作为一种多功能细胞因子，不仅有促炎作用，亦有抗炎作用。长期处于高水平状态的IL-6可能与PDPN病人的促炎状态有关，而通过模仿人体运动时脉冲分泌的IL-6进行给药，发现IL-6能够有效的保护并修复PDPN时受损的周围神经，减轻痛温觉的异常改变。NONRATTsiRNA治疗可抑制P2X3受体的上调表达和活化，从而减少由促炎细胞因子导致的痛觉过敏。综上所述，表皮神经纤维与角膜神经纤维的损伤，与PDPN病人早期出现的痛温觉改变密切相关；脊髓背角及背根神经节中，诸多细胞因子与离子通道及膜电位共同作用，在PDPN发生发展过程中，加重神经损伤及疼痛产生的进程。虽然一些细胞因子，如NFAT、AMPK、双孔钾通道开放剂、钠离子通道阻断剂、SA4、MCP-1、外源性mNGF、外源性神经调节蛋白-1、SperpinA3N、钙依赖性蛋白激酶IV、IGF-1、IL-6等能够促进损伤神经的修复，但应用到临床治疗中尚需进一步研究（见图1）。目前，控制PDPN病人的血糖达标，通过体育运动锻炼等生活方式干预，仍是临床中缓解神经病理性疼痛的有效手段。图1糖尿病性周围神经病变的神经损伤与修复END
参考文献
*玉琪,冷锦红.糖尿病性周围神经病变中神经损伤与修复研究进展[J].中国疼痛医学杂志,,25(6):-.
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椰萝
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Doctor张
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