新基因OMIM更新ACKR3 [复制链接]

推送日期：/03/04

OMIM号：

疾病：动眼神经-外展神经联动症(Oculomotor-abducenssynkinesis,OCABSN)

基因：ACKR3

头颈

眼睛：动眼神经连带性运动异常、眼球外肌运动异常、上睑下垂、同侧眼睑抬高伴外展、眼球内转时眼球后退、轻度外展受限、Duane综合症

其他

表型高度多变

动眼神经-外展神经联动症(OCABSN)是由染色体2q37上ACKR3基因()的纯合突变引起的常染色体隐性遗传疾病，其特征是眼外肌运动异常，累及动眼神经（颅神经III）和外展神经（颅神经VI）。CN3支配上睑肌，控制上睑肌抬高眼睑；CN6支配外直肌，控制眼球的侧向运动。受累者在同侧外展时表现为上睑下垂和眼睑抬高。这些特征表明肌肉的神经分布异常，并提示动眼神经和外展神经的联动。本病可归类为先天性颅神经支配障碍(CCDD)，并表现为先天性眼外肌纤维化特征(CFEOM;见)(Khan等，；Whitman等，)。

临床案例

Khan等（年）报导了一个阿拉伯大家系，其中2个同胞患有上睑下垂和同侧眼睑抬高伴外展。一个是双侧受累，另一个是单侧受累。第三个同胞存在孤立的双侧先天性上睑下垂。另一位亲属患有单侧经典Duane综合征1型（见），即外展神经发育不全CN6伴CN3对外直肌的异常神经支配。同一家系受累成员表现出的不同表型可解释为发育性颅神经支配障碍。

Whitman等()对Khan等()报告的家庭进行了随访，包括3例患病兄弟姐妹。1例为双侧先天性上睑下垂，无明显联合运动，1例为双侧上睑下垂，同侧眼睑抬高伴外展，3例为左侧先天性上睑下垂，同侧眼睑抬高伴外展，眼球内转时眼球后退、轻度外展受限。一个以前未报道的表亲表现为右侧先天性上睑下垂伴同侧眼睑外展。这些患者的上睑下垂和连带性运动与CN3对上睑肌神经支配的影响和CN6对神经支配的异常最为一致。三个患病同胞中的一个同父异母的姐妹患有右侧Duane综合征、外展受限、内收轻度受限、眼球内收，内收时右眼上冲。作者指出，Duane综合征的小鼠模型显示，这种突触运动模式是由于CN6缺失和CN3轴突对外直肌的异常神经支配所致（Park等，）。

分子遗传学

Whitman等（）在4名患有CABCSN的阿拉伯家系中发现了ACKR3基因的纯合错义突变（VM；.），变异经全外显子组测序和Sanger测序发现并验证，突变未被收录在gnomAD数据库中。体外功能表达研究与亚效等位基因一致。基于小鼠研究（见动物模型）作者假设ACKR3缺失导致CXCL12（）增加、CXCR4（）继发性下调，导致发育过程中CXCR4信号通路受损和动眼神经神经异常。在个先天性颅神经支配障碍（CCDDs）家系中筛查ACKR3、CXCR4和CXCL12基因，没有发现任何罕见的变异。然而，这些先证者中没有一个有同侧眼睑抬高伴外展。

动物模型

Whitman等()研究发现，小鼠胚胎中Ackr3基因的敲除导致发育过程中动眼神经（CN3）的可变路径错误。一部分CN3轴突向背侧投射并停滞，而不是向腹侧投射，而另一些轴突则向腹侧退出，但表现出异常的运动轨迹和分支。在某些情况下，其他神经，如CN6、三叉神经运动神经和面神经受到不同程度的影响，包括神经缺失到异常分支和走向错误。动眼神经核Cxcr4蛋白水平较低，但mRNA水平正常。在包括动眼神经核在内的胚胎脑切片中添加Cxcl12导致CN3轴突异常投射；这些发现与敲除Cxcr4或Cxcl12观察到的表型相似（Whitman等，）。

参考文献

[1]KhanArifO,Al-HommaidiAbdulrahman,Al-TurkmaniShahira,Familialptoticlidelevationduringipsilateralabduction.[J].JAAPOS,,8:-5.

[2]ParkJongG,TischfieldMaxA,NugentAliciaAetal.LossofMAFBFunctioninHumansandMiceCausesDuaneSyndrome,AberrantExtraocularMuscleInnervation,andInner-EarDefects.[J].AmJHumGenet,,98:-.

[3]WhitmanMaryC,MiyakeNoriko,NguyenElaineHetal.DecreasedACKR3(CXCR7)functioncausesoculomotorsynkinesisinmiceandhumans.[J].HumMolGenet,,28:-.

[4]WhitmanMaryC,NguyenElaineH,BellJessicaLetal.LossofCXCR4/CXCL12SignalingCausesOculomotorNerveMisroutingandDevelopmentofMotorTrigeminaltoOculomotorSynkinesis.[J].InvestOphthalmolVisSci,,59:-.