小胶质细胞在健康、衰老和疾病的大脑中扮演着非常多样化的角色。小胶质细胞积极搜寻大脑实质中的病原体迹象，并监测和调节神经元活动，消除并重塑神经元突触，辅助髓磷脂的更新，并有助于损伤修复。作为大脑的主要吞噬细胞，小胶质细胞也移除死细胞并清除大脑中的蛋白质聚集，包括与阿尔兹海默症（AD）病理学相关的淀粉样斑块的细胞外积累。尽管清除淀粉样β蛋白（Aβ）通常被认为是AD中的一种神经保护机制，但最近的发现却指出小胶质细胞的吞噬作用是Aβ传播的一个促成因素，表明小胶质细胞对AD发病的功能性贡献，甚至是它们起作用的方向，都是复杂和未解决的。有趣的是，小胶质细胞在疾病进展的早期执行保护性角色，相反，与AD进展的后期阶段相关的慢性炎症主要归因于未解决的小胶质细胞激活。因此，阐明在疾病进展过程中控制不同小胶质细胞状态的机制对于指导药物干预，旨在阻止或逆转疾病进展和认知衰退，是至关重要的。小胶质细胞通过采用多种表型状态来完成它们的多样化角色，这些状态被认为是由它们的微环境决定的。几项最近的研究试图通过在发育、衰老和阿尔兹海默症的小鼠模型中对小胶质细胞进行单细胞分辨率的转录组学分析，来描绘小胶质细胞状态的多样性。然而，在AD小鼠模型里面的发现很难与人类相联系，因为与AD患者的大脑中富集的小胶质细胞特征相比，疾病相关的小胶质细胞状态在小鼠模型中可能存在很大差异。单细胞方法已被用来分析从病人大脑分离出来的人类小胶质细胞，以阐明与阿尔茨海默病相关的细胞状态。然而，由于小胶质细胞在大脑中的相对低丰度，以及单细胞测序所提供的读取深度较浅，小胶质细胞及其细胞状态对AD的贡献仍然尚未被完全理解。年9月28日，来自麻省理工学院计算机与人工智能系ManolisKellis课题组与Picower学习与记忆研究所蔡立慧课题组等在Cell上发表了题为“HumanMicroglialStateDynamicsinAlzheimer’sDiseaseProgression”的文章。该研究系统性阐述了分子水平上小胶质细胞状态的多样性，确定了表现出AD风险基因表达和AD进程相关表达差异的小胶质细胞状态，揭示了基因表达的病程阶段性变化，以及控制小胶质细胞状态转换的调节网络。结合计算生物学分析，本研究还使用了iPSC体外诱导的小胶质细胞进行的功能性研究来定义小胶质细胞状态的多样性。研究人员首先报道了来自于个不同阿尔兹海默症阶段个体的,个小胶质细胞转录组和41,个小胶质细胞表观组。基于不同的分子标志和功能，研究人员注释了12个不同的小胶质细胞转录状态，如炎症和脂质处理，揭示了AD患者与对照组之间小胶质细胞状态比例的差异，特别是AD个体中脂质处理和炎症小胶质细胞的增加。这一深入的探索确认了这些小胶质细胞状态与多种AD病理变量的关联，为脂质处理和炎症状态在AD病理学中的参与提供了经验性的验证，并强调了与疾病相关的小胶质细胞（DAM）在AD中的多维性。此外，结合表观组学数据，研究探讨了控制不同小胶质细胞状态的调节因子。这一分析揭示了转录因子之间的复杂互动及其在小胶质细胞状态中的潜在调节作用，其中一些表现出对某些状态的特异性，从而控制功能并保持系统的稳健性。该研究揭示了小胶质细胞的重要表观基因状态及其相应的转录多样性，这与以前的研究一致，表明了各种转录因子，如FOXO3和HIF1A，作为特定小胶质细胞状态中的关键调节因子的可能性。通过体外和体内小胶质细胞的比较分析以及体外转录因子干预实验，研究人员揭示了主要调节因子在炎症状态转变中的作用，提供了关于转录因子驱动的小胶质细胞状态转换的重要证据以及研究小胶质细胞状态的方法框架。接下来，该研究揭示了1,个在AD不同发展阶段的差异表达基因（adDEGs），描绘了小胶质细胞在AD中的动态参与。通过识别特定的上游转录因子并揭示它们在调节多个途径和细胞应答中的重要作用，突显了转录调控回路在AD疾病发展过程中的关键协调作用。最后，通过整合遗传数据，该研究揭示了某些小胶质细胞状态，尤其是炎症和脂质处理状态，在AD遗传性信号中的显著富集。该研究部分强调了遗传影响在AD中基因表达的时间敏感性，并提出了阶段特异性治疗干预的潜在重要性。关键基因的共表达网络分析指出了不同基因之间的潜在调节关系，并提供了关于小胶质细胞对AD进展响应的遗传调控途径和协同机制的深刻见解，暗示着针对AD的不同阶段的可能特定治疗策略。总体而言，该研究提供了足够的分辨率的数据，以定义人类小胶质细胞的多样性和在疾病阶段特异性中的贡献。麻省理工学院计算机与人工智能系ManolisKellis教授和麻省理工学PicowerInstitute的蔡立慧（Li-HueiTsai）为论文的通讯作者。麻省理工学院计算机与人工智能实验室ManolisKellis课题组的博士生孙娜及麻省理工学PicowerInstitute的蔡立慧课题组MatheusB.Victor为论文共同第一作者。原文链接：
